【專欄】多發性骨髓瘤的BCMA CAR-T治療

文：羅浚晅醫師、林建廷醫師(卡洛生醫團隊)

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是源自骨髓漿細胞的癌症，普遍被認為屬於難以治癒的疾病，儘管近年來治療顯著進步，但對於接受多線治療後復發或難治型患者，傳統療法仍有所侷限。B細胞成熟抗原（BCMA）是一種腫瘤相關抗原，分佈在絕大部分的多發性骨髓瘤癌細胞上，因此被認定為理想的免疫療法靶點；近年來針對BCMA的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）問世取得歐美等國藥證，大幅度地改變了治療格局。本文將深入介紹Cilta-cel、Ide-cel、Anito-cel等三種BCMA CAR-T，並討論其臨床表現與安全性。

一、CAR-T細胞治療概述

CAR-T治療的核心概念是將患者自身的T細胞經基因工程修飾，使其表達能特異性辨認腫瘤相關抗原（如:BCMA）的嵌合抗原受體，經細胞數量擴增後回輸到患者體內，以精確攻擊摧毀腫瘤細胞。目前已在歐美取得藥證的BCMA CAR-T有Cilta-cel、Ide-cel等。

二、Cilta-cel（Ciltacabtagene autoleucel）

1. 機制與設計

Cilta-cel是一種靶向BCMA的CAR-T療法，屬於第二代CAR設計。此產品的獨到之處在於使用駱馬的特殊抗體(VHH)當作辨識腫瘤的彈頭，此彈頭天生就只有重鏈，而沒有輕鏈，與傳統的鼠源或人源抗體結構上相當不同，但是其辨識腫瘤的能力卻一樣傑出。駱馬的VHH特殊抗體的優勢在於分子量較小(大約一般鼠源抗體的2/3)、體積較小、有機會辨認隱藏的抗原(hidden epitope)、且對環境中、高溫的耐受力也較好。且Cilta-cel採用雙重的BCMA VHH辨識結構，以二對一的方式進一步提高對癌細胞的結合力，減少脫靶效應，提升療效，此設計具有高度前瞻性。

2. 適應症與臨床試驗

美國FDA於2022年2月核准Cilta-cel用於經4線以上治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、和CD38抗體）後復發或難治型多發性骨髓瘤患者。隨後第三期臨床試驗CARTITUDE-4研究結果出爐，證明經一至三線藥物治療失敗的早期復發患者，與標準治療相比，接受Cilta-cel患者疾病進展或死亡風險下降74%。因此在2024年4月，適應症拓展到早期治療，站穩領先地位，療效備受肯定。在真實世界中，即使部分患者身體狀況不佳，Cilta-cel亦表現出高反應率及持久緩解，換句話說，Cilta-cel在真實世界觀察中獲得良好療效，與臨床試驗結果相仿。近期公布的CARTITUDE-1臨床試驗5年追蹤結果，顯示約有30%的病人在5年之後，疾病完全沒有惡化，體內也找不到任何癌細胞，間接告訴我們這一群病人有機會被根治，這是非常讓人驚豔的結果。

3. 不良反應

CAR-T常見的不良反應，如細胞激素釋放症候群（CRS）、神經毒性（ICANS）也都可以觀察到，大多可藉由支持性療法控制。不過，神經相關毒性，甚至有部分病患發生暫時性的巴金森氏症，似乎是幾種BCMA CAR-T產品中較為明顯的；包含發生率與嚴重度，是本產品的潛在缺點。

三、Ide-cel（Idecabtagene vicleucel）

1. 機制與設計

Ide-cel同樣針對BCMA，設計上亦屬第二代CAR結構。Ide-cel採用傳統的鼠源抗體當作辨認腫瘤的彈頭，可以視為古典的CAR-T設計代表。

2. 適應症與臨床試驗

Ide-cel在2021年3月成為第一個獲美國核准，用於復發與難治型多發性骨髓瘤的CAR-T療法（包括接受4線以上治療無效且包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、及CD38抗體）。後來第三期臨床試驗KarMMA 3結果揭曉之後，證明經二至四線藥物治療失敗的復發患者，與標準治療相比，接受Ide-cel患者疾病進展或死亡風險下降51%，臨床試驗結果似乎略遜於Cilta-cel。

3. 不良反應

以細胞激素釋放症候群、神經毒性為主，但大多為輕中度，和Cilta-cel類似。但一般都認為Ide-cel的神經毒性發生率與嚴重度較Cilta-cel低。

四、Anito-cel（Anitocabtagene autoleucel）

1. 機制與設計

Anito-cel利用創新的D-Domain來當作彈頭，分子大小僅一般鼠源抗體的1/3左右，理論上，Anito-cel的D-domain技術相較傳統的鼠源抗體更能提高特異性與親和力。再者，該結構提升CAR在細胞表面的表達密度、穩定性，同時具有快速脫離癌細胞(fast-off)特性，有助於降低T細胞持續活化造成的毒性。

2. 適應症與臨床試驗

本產品仍處於臨床開發階段，尚未獲歐美國家正式核准。最近的第二期臨床試驗iMMagine-1針對經三線以上治療復發或難治多發性骨髓瘤患者，展現出不錯的療效，不過讓人覺得可惜的是，與Cilta-cel在療效數據上相比，並沒有明顯優勢。值得注意的是，Anito-cel的安全性似乎還不錯，細胞激素釋放症候群多為輕症或無症狀，僅2%為重度，並且大多可快速改善。神經毒性發生率9%，均為輕中度，無嚴重遲發性神經毒性，是目前神經安全性較佳的一款候選藥物。

3. 臨床地位

Anito-cel憑其創新D-Domain設計，有機會在BCMA-CAR-T市場與Cilta-cel、Ide-cel分庭抗禮，未來值得觀察其上市推進進度。

五、CAR-T療法的未來發展

過往，多發性骨髓瘤一向被認定是不可治癒的疾病，現在，我們開始有機會討論：有多少比例的病人有機會被根治。Cilta-cel等已開始進行「初診斷的多發性骨髓瘤患者在第一線就接受CAR-T或自體移植」的臨床試驗，等未來結果公布之後，將可能徹底改變原有的疾病治療指引。

BCMA抗原有一個特性，就是會從多發性骨髓瘤的癌細胞膜上脫落下來變成游離抗原 (soluble BCMA)，一旦脫落，反而會干擾BCMA CAR-T辨認腫瘤的有效性，導致CAR-T療效變差，這一點至今沒有很好的解決方案。

此外，腫瘤異質性與腫瘤微環境的抑制，也會對CAR-T的療效產生不利的影響。因此，新一代的BCMA CAR-T產品開發方向，應涵蓋更多面向，一方面對抗腫瘤細胞，一方面對抗腫瘤微環境，才能得到最佳療效。

結論

Cilta-cel、Ide-cel、Anito-cel是多發性骨髓瘤BCMA CAR-T治療的尖端代表，這些藥物不斷刷新難治與復發患者的緩解深度及存活期。儘管目前仍充滿挑戰，但BCMA CAR-T細胞療法一舉奠定多發性骨髓瘤治療新里程碑，未來將朝向更前線治療、提高安全性、加強產能、降低費用、結合新興免疫調控藥物邁進，期許最終實現根治希望。台灣至2025年8月為止，仍未有BCMA CAR-T產品上市，期待能早日突破此困境，讓病患有機會得到更好的治療。