多發性骨髓瘤的介紹與治療現況

文/羅浚晅醫師、林建廷醫師(卡洛生醫團隊)

前言

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一種源自骨髓漿細胞的癌症，屬於血液癌症的一種，好發於中老年，男性略多於女性。隨著醫學進步，該疾病的治療方式日益多元，患者的預後近年來也有大幅度改善。本文將介紹多發性骨髓瘤的疾病特性、現有藥物治療效果、副作用，以及新興藥物的發展等。

疾病介紹

多發性骨髓瘤是由漿細胞異常增生所致，這些細胞會在骨髓中大量聚集，形成多處腫瘤，並影響正常造血功能。臨床常見症狀包括:骨頭疼痛、病理性骨折、貧血、疲倦、頭暈、腎功能異常、高鈣血症、免疫力下降及反覆感染。但不可忽視的，也有約20%的病人被診斷多發性骨髓瘤時，是處在無症狀的狀態。

在絕大多數的情況下，這些漿細胞會分泌異常的免疫球蛋白，因此抽血時可以見到免疫球蛋白(globulin)異常上升。依據分類，免疫球蛋白可以進一步分為重鏈的異常，例如: IgG、IgA、或IgM等；也可以分為輕鏈的異常，例如: Kappa或Lambda。跟一般的實體癌很不一樣，多發性骨髓瘤只分第一、二、三期，沒有所謂的第四期。期別比較高的病患，治療的效果也會比較差。

藥物選擇

1.傳統化學治療與類固醇

早期以口服Mlphalan (威克瘤)、或Cyclophosphamide (癌得星)合併類固醇（例如Dexamethasone、Prednisolone）為主，療效一般，雖能延長存活，但易產生抗藥性，且副作用明顯，包括骨髓抑制、感染風險上升。

2.蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor、PI)

這一類的藥物歷史悠久，包含針劑的Bortezomib（萬科）、Carfilzomib（凱博斯）、口服的Ixazomib（免瘤諾）等。能有效抑制骨髓瘤細胞生長，常與類固醇或免疫調節劑合併使用。常見副作用為周邊神經病變、血球減少、腸胃不適，Carfilzomib具有潛在的心臟毒性，Ixazomib則可能出現腸胃道反應。

3.免疫調節劑(Immunomodulatory Drugs、iMIDs)

這一類的藥物發展已久，包含Thalidomide（賽得）、Lenalidomide（瑞復美）、Pomalidomide（鉑美特）等口服藥物。可以增強免疫反應、抑制腫瘤血管新生。潛在的副作用包括周邊神經病變、血栓風險、白血球減少、疲勞、便秘等。

4.CD38單株抗體

多發性骨髓瘤的癌細胞上有高表達的CD38抗原，因此針對CD38而開發的單株抗體，例如: Daratumumab（兆科）、Isatuximab（多髓易）針劑，可以辨認癌細胞並且活化補體與自然殺手細胞，以便清除多發性骨髓瘤。不得不說CD38單株抗體的問世，非常有效的提升疾病緩解率，並且達到深度反應。潛在的副作用以輸注反應、感染、血球低下為主。

治療方式

1.傳統策略

1.1傳統多藥物組合療法

現行治療已經少見單方治療，大多數採用多藥物併用，從蛋白酶體抑制劑當中選一種藥物（如Bortezomib）。從免疫調節劑當中選一種藥物（如Lenalidomide或Thalidomide）。從類固醇當中選一種藥物（如Dexamethasone），這樣的組合便是當今常見的第一線療法。如果可以額外加上CD38單株抗體併用，這種組合堪稱當今的第一線黃金陣容，能非常有效的提高多發性骨髓瘤的緩解率，大大降低疾病復發率，延長無病存活期（PFS），並改善總體存活期（OS）。

1.2自體造血幹細胞移植（ASCT）

對於相對年輕(常見定義在60-65歲以下)且身體狀況良好的患者，自體造血幹細胞移植是標準治療之一。自體移植可以鞏固第一線化療的戰果，進一步推進療效反應的深度，延長疾病緩解期、存活期。必要的時候，甚至可以進行連續兩次自體移植。多項研究顯示，接受自體移植的患者五年存活率可提升至約50%-60%，平均存活可達5~6年以上，遠高於未接受移植者。此外，自體移植後如果搭配維持治療（例如Lenalidomide）更能進一步降低復發風險。

2.新興療法

2.1雙特異性抗體（Bispecific Antibodies）

雙特異性抗體是一種人為的特殊抗體，自然界裡完全找不到。所謂的雙特異性，就是指這種抗體可以同時接上兩種東西，抗體的一端可以接上腫瘤 〔例如Teclistamab (特飛立)、Elranatamab (癌適求)可以接到腫瘤上的BCMA抗原、Talquetamab (妥而備)可以接到腫瘤上的GPRC5D抗原〕，而上述抗體的另一端可以接到T細胞上的CD3抗原。當多發性骨髓瘤的癌細胞與T細胞被雙特異性抗體拉的很靠近的時候，T細胞會發起免疫攻擊並消滅癌細胞，這一個過程非常有效率，甚至病人可能出現發燒、畏寒等表現，這背後的意義是: T細胞正努力的清除癌細胞，而臨床上使用的療效也真的好。

2.2抗體藥物複合物（Antibody Drug Conjugate、ADC）

抗體藥物複合物就是所謂的魔術導彈，利用單株抗體把相連結的化學治療藥物攜帶到腫瘤所在地，這種類型的藥物可以讓人體承受相對少量但是單位毒性較高的化學治療藥物，藉由精準的投藥控制殲滅癌細胞。例如Belantamab mafodotin就是藉由辨認BCMA抗原的單株抗體攜帶毒藥轟炸多發性骨髓瘤，對難治型患者提供治療新選擇。潛在的副作用為眼睛毒性、血球減少。

2.3嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法

嵌合抗原受體T細胞是經過基因改造過的免疫細胞，能夠給予癌細胞強而有力的打擊，並且是一次性的治療藥物，不用長久反覆的療程。例如Idecabtagene vicleucel (Ide-cel)、Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel)都是針對BCMA抗原，臨床試驗顯示這兩種CAR-T都有很好的效果，尤其是Cilta-cel 更是當中的優等生，療效相當好。主要副作用為細胞激素釋放症候群、神經毒性、血球低下等。

預後

隨著藥物發展，多發性骨髓瘤的治療成績有著長足的進步，病患的存活與生活品質都改善不少。年輕或體能佳者可考慮自體幹細胞移植以延長緩解期，年長或體弱者則以低毒性藥物維持治療。即便是年齡較大、腎功能不佳，也都有非化療的選項，治療成效也不錯。

只不過，從古至今，多發性骨髓瘤仍被視為「無法根治」的疾病，相較於急性骨髓性白血病、大B細胞淋巴癌等有較多機會根治的疾病，多發性骨髓瘤仍有改善的空間。究竟從何處切入多發性骨髓瘤，可以有機會根治呢?坦白說，目前仍不是很清楚，但是預期如果可以改善腫瘤微環境的話，應該可以有相當的助益，也是未來醫師努力的目標。

結語

多發性骨髓瘤雖屬難治性血液腫瘤，但隨著多藥物組合與新興療法的發展，患者的預後已經大幅提升。臨床醫師根據個別病患狀況，靈活運用各類藥物與療法，並密切監控副作用，方能達到最佳治療成效。未來，隨著更多創新藥物問世與個人化醫療的推進，多發性骨髓瘤患者將有機會獲得更長的存活期與更佳的生活品質。