【于思專欄】mRNA疫苗發明的糾結史

《自然》期刊上的一篇<mRNA疫苗的糾結史>是一篇對mRNA疫苗深入淺出的論文。在冠狀病毒大流行帶來突破之前，數百名科學家已經研究了 mRNA 疫苗數十年。如今，全球數十億人都施打過mRNA疫苗，人人都應該對mRNA這個生物科技有必要的了解。

文 / 于思 綜合報導

1987 年底，羅伯特·馬龍 (Robert Malone) 進行了一項具有里程碑意義的實驗。他將信使 RNA 鏈與脂肪滴混合，創造出一種分子混合物。沐浴在這種遺傳秋葵湯中的人類細胞吸收了 mRNA，並開始從中產生蛋白質。

意識到這一發現可能在醫學上具有深遠的潛力，加利福尼亞州拉霍亞索爾克生物研究所的研究生馬龍後來草草記下了一些筆記，並在上面簽名並註明了日期。他在 1988 年 1 月 11 日寫道，如果細胞能夠從輸入的 mRNA 中產生蛋白質，那麼就有可能「將 RNA 當作一種藥物」。索爾克實驗室的另一名成員也為後代簽署了筆記。那年晚些時候，馬龍的實驗表明青蛙胚胎吸收了這種 mRNA 2。這是第一次有人使用脂肪滴來緩解 mRNA 進入活生物體的過程。

這些實驗是邁向歷史上最重要、最賺錢的兩種疫苗的墊腳石：為全球數億人提供的基於 mRNA 的 COVID-19 疫苗。預計這些產品的全球銷售額僅在 2021 年就將超過 500 億美元。

一開始，人們認為 mRNA 太不穩定且太昂貴

但通往成功的道路並不直接。在 Malone 的實驗（這些實驗本身也借鑑了其他研究人員的工作）之後的許多年裡，人們認為 mRNA 太不穩定且太昂貴，無法用作藥物或疫苗。數十家學術實驗室和公司致力於這個想法，努力尋找正確的脂肪和核酸配方——mRNA 疫苗的組成部分。

今天的 mRNA 疫苗具有創新，這些創新是在馬龍在實驗室工作多年後發明的，包括經過化學修飾的 RNA 和不同類型的脂肪泡以將它們運送到細胞中。不過，自稱「mRNA 疫苗的發明者」的馬龍認為他的工作沒有得到足夠的重視。「我已經被歷史淘汰了，」他告訴《自然》雜誌。

隨著獎項開始陸續頒發，關於誰應該因開創該技術而受到讚譽的爭論正在升溫——在下個月諾貝爾獎宣布之前，猜測也越來越激烈。但僅限於少數科學家的正式獎項將無法表彰 mRNA 醫學發展的眾多貢獻者。實際上，mRNA 疫苗的研製過程依賴於數百名研究人員 30 多年來的努力。

這個故事闡明了許多科學發現如何成為改變生活的創新：數十年的死胡同、拒絕和對潛在利潤的爭奪，但也有慷慨、好奇心和對懷疑和懷疑的頑強堅持。「這是一連串的步驟，」圖森市亞利桑那大學的發育生物學家保羅·克里格說，他在 20 世紀 80 年代中期做出了自己的貢獻，「你永遠不知道什麼會有用」。

mRNA的起源

馬龍的實驗並非憑空而來。早在 1978 年，科學家們就使用稱為脂質體的脂肪膜結構將 mRNA 轉運到小鼠和人類細胞中，以誘導蛋白質表達。脂質體包裝並保護 mRNA，然後與細胞膜融合，將遺傳物質輸送到細胞中。這些實驗本身建立在多年來對脂質體和 mRNA 的研究之上；兩者都是在 1960 年代發現的。

然而，當時很少有研究人員將 mRNA 視為一種醫療產品——尤其是因為還沒有辦法在實驗室中製造這種遺傳物質。相反，他們希望用它來研究基本的分子過程。大多數科學家重新利用來自兔血、培養的小鼠細胞或其他一些動物來源的 mRNA。

這種情況在 1984 年發生了變化，當時 Krieg 和馬薩諸塞州劍橋哈佛大學的發育生物學家道格拉斯梅爾頓和分子生物學家湯姆馬尼亞蒂斯和邁克爾格林領導的團隊的其他成員使用了 RNA 合成酶（從病毒中提取）和其他工具在實驗室中生產具有生物活性的 mRNA——這種方法的核心至今仍在使用。Krieg 隨後將實驗室製造的 mRNA 注射到青蛙卵中，結果表明它的工作原理與真品一樣。

Melton 和 Krieg 都表示，他們主要將合成 mRNA 視為研究基因功能和活性的研究工具。1987 年，在 Melton 發現 mRNA 既可用於激活蛋白質生產又可用於阻止蛋白質生產後，他幫助成立了一家名為 Oligogen 的公司（後來在加利福尼亞州福斯特城更名為 Gilead Sciences），以探索使用合成 RNA 阻斷蛋白質生產的方法。目標基因的表達——著眼於治療疾病。他實驗室的任何人或他們的合作者都沒有想到疫苗。

RNA 以難以置信的不穩定而著稱

「一般來說，RNA 以難以置信的不穩定而著稱，」Krieg 說。「圍繞 RNA 的一切都被小心翼翼地掩蓋了。」 這或許可以解釋為什麼哈佛大學的技術開發辦公室選擇不為該小組的 RNA 合成方法申請專利。相反，哈佛大學的研究人員只是將他們的試劑提供給 Promega 公司，這是一家位於威斯康星州麥迪遜市的實驗室用品公司，該公司為研究人員提供了 RNA 合成工具。他們收到了微薄的版稅和一箱 Veuve Clicquot 香檳作為回報。

多年後，馬龍遵循哈佛團隊的策略，為他的實驗合成了 mRNA。但他添加了一種新型脂質體，一種帶正電荷的脂質體，增強了材料與 mRNA 帶負電荷骨架結合的能力。這些脂質體是由 Philip Felgner 開發的，他是一名生物化學家，現任加州大學爾灣分校疫苗研究與開發中心的負責人。

儘管他成功地使用脂質體將 mRNA 輸送到人類細胞和青蛙胚胎中，但馬龍從未獲得博士學位。他與他的主管、Salk 基因治療研究員 Inder Verma 不和，並於 1989 年提前離開研究生學習，前往 Vical 為 Felgner 工作，Vical 是一家最近在加利福尼亞州聖地亞哥成立的初創公司。在那裡，他們和威斯康星大學麥迪遜分校的合作者表明，脂質-mRNA 複合物可以刺激小鼠產生蛋白質。（Malone 和他的 Vical 同事還探索了將 mRNA 用於疫苗：他們的早期專利申請描述了將編碼 HIV 蛋白的 mRNA 注射到小鼠體內，並觀察到一些針對感染的保護，儘管沒有產生特定的免疫細胞或分子；這項工作從未發表在同行評審的期刊中）。

然後事情變得一團糟。Vical（威斯康星大學）和 Salk 都在 1989 年 3 月開始申請專利。但 Salk 很快就放棄了專利申請，1990 年，Verma 加入了 Vical 的顧問委員會。

「他們靠我腦子裡的產品發了財。」

Malone 爭辯說，Verma 和 Vical 達成了一項幕後交易，以便相關的知識產權歸 Vical 所有。馬龍被列為幾位發明家中的一位，但他不再能從後續的許可交易中個人獲利，就像他從索爾克頒發的任何專利中獲利一樣。馬龍的結論是：「他們靠我腦子裡的產品發了財。」

維爾馬和費爾格納斷然否認馬龍的指控。「這完全是胡說八道，」維爾馬告訴《自然》雜誌。他說，放棄專利申請的決定取決於 Salk 的技術轉讓辦公室。（Verma 於 2018 年從 Salk 辭職，此前他一直否認性騷擾指控。）

Malone 於 1989 年 8 月離開 Vical，理由是與 Felgner 在「科學判斷」和「我的智力貢獻的信譽」方面存在分歧。他完成了醫學院學業並接受了一年的臨床培訓，然後在學術界工作，在那裡他試圖繼續研究 mRNA 疫苗，但難以獲得資金。（例如，1996 年，他向加利福尼亞州的一家研究機構申請開發一種 mRNA 疫苗以對抗季節性冠狀病毒感染的資金，但沒有成功。）馬龍轉而專注於 DNA 疫苗和遞送技術。

他開始公開攻擊mRNA 疫苗的安全性

2001 年，他開始從事商業工作和諮詢工作。在過去的幾個月裡，他開始公開攻擊他的研究幫助實現的 mRNA 疫苗的安全性。例如，馬龍說，疫苗產生的蛋白質會損害人體細胞，而且接種疫苗的風險超過了對兒童和年輕人的好處——其他科學家和衛生官員一再反駁這種說法。

1991 年，Vical 與世界上最大的疫苗開發商之一美國默克公司簽訂了價值數百萬美元的研究合作和許可協議。默克公司的科學家評估了老鼠的 mRNA 技術，目的是製造流感疫苗，但後來放棄了這種方法。「製造的成本和可行性讓我們猶豫不決，」前默克科學家 Jeffrey Ulmer 說，他現在就疫苗研究問題向公司提供諮詢。

法國斯特拉斯堡一家名為 Transgène 的小型生物技術公司的研究人員也有同感。在那裡，1993 年，由 Pierre Meulien 領導的團隊與工業界和學術界合作夥伴合作，率先證明脂質體中的 mRNA 可以在小鼠體內引發特異性抗病毒免疫反應8。（另一個激動人心的進展出現在 1992 年，當時拉霍亞斯克里普斯研究所的科學家們使用 mRNA 來替代大鼠體內缺乏的蛋白質，以治療代謝紊亂9。但獨立實驗室報告類似的成功需要將近 20 年的時間。 )

對 DNA 技術的共同推動也對 RNA 疫苗產生了好處

Transgène 研究人員為他們的發明申請了專利，並繼續研究 mRNA 疫苗。但現在擔任總部位於布魯塞爾的公私合營企業 Innovative Medicines Initiative 負責人的 Meulien 估計，他至少需要 1 億歐元（1.19 億美元）來優化該平台——而且他不打算問他的他說，老闆們為這樣一個「棘手、高風險」的冒險付出了這麼多。在 Transgène 的母公司決定停止支付維持其活躍所需的費用後，該專利失效。

Meulien 的團隊與默克團隊一樣，轉而關注 DNA 疫苗和其他基於載體的遞送系統。DNA 平台最終產生了一些用於獸醫應用的許可疫苗——例如，有助於預防養魚場的感染。就在上個月，印度監管機構緊急批准了世界上第一個供人類使用的 DNA 疫苗，以幫助抵禦 COVID-19。但由於尚未完全了解的原因，DNA 疫苗在人類身上取得成功的速度很慢。

儘管如此，Ulmer 認為，該行業對 DNA 技術的共同推動也對 RNA 疫苗產生了好處。從製造方面的考慮和監管經驗到序列設計和分子洞察力，「我們從 DNA 中學到的許多東西都可以直接應用於 RNA」，他說。「它為 RNA 的成功奠定了基礎。」

在 1990 年代和 2000 年代的大部分時間裡，幾乎所有考慮從事 mRNA 研究的疫苗公司都選擇將其資源投資於其他地方。傳統觀點認為 mRNA 太容易降解，而且其生產成本太高。「這是一場持續的鬥爭，」斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的病毒學家 Peter Liljeström 說，他在 30 年前開創了一種「自我擴增」RNA 疫苗。

「RNA 很難處理，」Matt Winkler 說，他於 1989 年在得克薩斯州奧斯汀創立了第一家專注於 RNA 的實驗室用品公司 Ambion。將 RNA 注射到某人體內以獲得疫苗，我會當面嘲笑你。」

mRNA 疫苗的想法在腫瘤學界更受歡迎

mRNA 疫苗的想法在腫瘤學界更受歡迎，儘管它是一種治療劑，而不是預防疾病。從基因治療師 David Curiel 的工作開始，幾位學術科學家和初創公司探索了 mRNA 是否可用於抗癌。如果 mRNA 編碼癌細胞表達的蛋白質，那麼這種想法就會發生，然後將其註射到體內可能會訓練免疫系統攻擊這些細胞。

Curiel 目前在密蘇里州聖路易斯的華盛頓大學醫學院工作，他在老鼠身上取得了一些成功10。但他說，當他就商業化機會與 Ambion 接洽時，該公司告訴他：「我們看不到這項技術有任何經濟潛力。」

另一位癌症免疫學家取得了更大的成功，這導致了第一家 mRNA 治療公司的成立，該公司於 1997 年成立。Eli Gilboa 提議從血液中提取免疫細胞，並誘導它們吸收編碼腫瘤蛋白的合成 mRNA。然後將這些細胞注射回體內，在那裡它們可以調動免疫系統來攻擊潛伏的腫瘤。

一位諾貝爾獎獲得者說，「你在這裡告訴我們的完全是狗屎」

Gilboa 和他在北卡羅來納州達勒姆杜克大學醫學中心的同事在老鼠身上證明了這一點11。到 1990 年代後期，學術合作者已經啟動了人體試驗，Gilboa 的商業衍生產品 Merix Bioscience（後來更名為 Argos Therapeutics，現在稱為 CoImmune）很快就進行了自己的臨床研究。直到幾年前，這種方法看起來很有希望，當時一種後期候選疫苗在一項大型試驗中失敗了；它現在基本上已經過時了。

但是 Gilboa 的工作產生了重要的影響。它激發了德國公司 CureVac 和 BioNTech（當今最大的兩家 mRNA 公司）的創始人開始研究 mRNA。CureVac 的 Ingmar Hoerr 和 BioNTech 的 Uğur Şahin 都告訴《自然》雜誌，在得知 Gilboa 所做的事情后，他們也想做同樣的事情，但是直接將 mRNA 注入體內。

霍爾是第一個取得成功的人。在德國圖賓根大學期間，他於 2000 年報告說，直接注射可以在小鼠體內引發免疫反應。那一年，他創建了 CureVac（同樣位於圖賓根）。但似乎很少有科學家或投資者對此感興趣。在 Hoerr 展示早期小鼠數據的一次會議上，他說，「一位諾貝爾獎獲得者站在第一排說，『你在這裡告訴我們的完全是狗屎——完全是狗屎』。」 （霍爾拒絕透露諾貝爾獎獲得者的名字。）

最終，資金流入。幾年之內，人體測試開始了。該公司當時的首席科學官 Steve Pascolo 是第一個研究對象：他給自己注射了mRNA，腿上仍然有火柴頭大小的白色疤痕，皮膚科醫生從那裡進行穿刺活檢以進行分析。不久之後，一項更正式的試驗開始了，涉及針對皮膚癌患者的腫瘤特異性 mRNA。

Şahin 和他的免疫學家妻子 Özlem Türeci 也在 1990 年代後期開始研究 mRNA，但比 Hoerr 等了更長的時間才創辦了一家公司。在 2007 年向億萬富翁投資者推銷商業計劃之前，他們在德國美因茨約翰內斯古騰堡大學工作多年，獲得專利、論文和研究資助。沙欣說。他獲得了 1.5 億歐元的種子資金。

改變部分 mRNA 代碼有助溜過細胞的先天免疫防禦

同年，一家名為 RNARx 的初出茅廬的 mRNA 初創公司收到了一筆更小的金額：美國政府提供的 97,396 美元小企業補助資金。該公司的創始人、生物化學家 Katalin Karikó 和免疫學家 Drew Weissman 當時都在費城的賓夕法尼亞大學 (UPenn) 工作，他們做出了一些人現在所說的關鍵發現：改變部分 mRNA 代碼有助於合成 mRNA 溜過細胞的先天免疫防禦。

Karikó 在整個 1990 年代一直在實驗室辛勤工作，目標是將 mRNA 轉化為藥物平台，儘管資助機構不斷拒絕她的資助申請。1995 年，在多次遭到拒絕後，她可以選擇離開賓夕法尼亞大學或接受降職減薪。她選擇留下來繼續她頑強的追求，改進 Malone 的方案14，並設法誘導細胞產生具有治療相關性的大而復雜的蛋白質。

1997 年，她開始與剛剛在賓夕法尼亞大學開設實驗室的魏斯曼一起工作。他們一起計劃開發一種基於 mRNA 的 HIV/AIDS 疫苗。但是，當將 Karikó 的 mRNA 注射到小鼠體內時，它們會引發大量炎症反應。

她和 Weissman 很快就找出了原因：合成的 mRNA 激發了16一系列稱為 Toll 樣受體的免疫傳感器，這些受體是對來自病原體的危險信號的第一反應者。2005 年，兩人報告說，重新排列 mRNA 的一個核苷酸尿苷上的化學鍵，以創建一種稱為假尿苷的類似物，似乎可以阻止身體將 mRNA 識別為敵人。

當時很少有科學家認識到這些修飾核苷酸的治療價值。但科學界很快就意識到了它們的潛力。2010 年 9 月，由當時馬薩諸塞州波士頓兒童醫院的干細胞生物學家德里克·羅西 (Derrick Rossi) 領導的團隊描述了修飾的 mRNA 如何用於轉化皮膚細胞，首先是胚胎樣幹細胞，然後是收縮的肌肉組織. 這一發現引起了轟動。

羅西被《時代》雜誌評為 2010 年「重要人物」之一。他在劍橋與他人共同創立了一家初創公司 Moderna。Moderna 試圖許可 UPenn 於 2006 年為 Karikó 和 Weissman 的發明申請的修飾 mRNA 專利。但為時已晚了。在未能與 RNARx 達成許可協議後，UPenn 選擇了快速付款。2010 年 2 月，它向麥迪遜的一家小型實驗室試劑供應商授予獨家專利權。現在稱為 Cellscript，該公司在交易中支付了 300,000 美元。它將繼續從 Moderna 和 BioNTech 那裡獲得數億美元的再許可費用，這兩家公司是 COVID-19 的第一個 mRNA 疫苗的發起者。兩種產品都含有經過修飾的 mRNA。

與此同時，RNARx 在 2013 年耗盡了另外 800,000 美元的小企業補助資金並停止運營，大約在 Karikó 加入 BioNTech 的時候（保留了 UPenn 的兼職任命）。

研究人員仍在爭論 Karikó 和 Weissman 的發現是否對成功研製 mRNA 疫苗至關重要。Moderna 一直使用修飾過的 mRNA——它的名字是這兩個詞的合成詞。但業內其他一些人還沒有。

馬薩諸塞州列剋星敦夏爾製藥公司人類基因療法部門的研究人員推斷，如果添加正確的「帽」結構並去除所有雜質，未修飾的 mRNA 可以產生同樣有效的產品。「這歸結為 RNA 的質量，」Michael Heartlein 說，他領導 Shire 的研究工作並繼續推進劍橋 Translate Bio 的技術，Shire 後來將其 mRNA 產品組合出售給了該公司。（夏爾現在是日本武田公司的一部分。）

這裡真正的贏家是修飾過的 RNA

儘管 Translate 有一些人類數據表明其 mRNA 不會引起令人擔憂的免疫反應，但其平台仍有待臨床驗證：其 COVID-19 候選疫苗仍處於早期人體試驗階段。但法國製藥巨頭賽諾菲對這項技術的前景深信不疑：2021 年 8 月，它宣布計劃以 32 億美元收購 Translate。（Heartlein 去年離開，在馬薩諸塞州沃爾瑟姆成立了另一家名為 Maritime Therapeutics 的公司。）

與此同時，CureVac 有自己的免疫緩解策略，包括改變 mRNA 的基因序列，以最大限度地減少疫苗中尿苷的含量。研究這種方法的 20 年似乎正在取得成果，該公司針對狂犬病19和 COVID-19 20的實驗性疫苗的早期試驗都證明是成功的。但在 6 月，一項後期試驗的數據顯示，CureVac 的冠狀病毒候選疫苗的保護性遠低於 Moderna 或 BioNTech 的。

鑑於這些結果，一些 mRNA 專家現在認為假尿苷是該技術的重要組成部分——因此，他們說，Karikó 和 Weissman 的發現是值得認可和獎勵的關鍵促成貢獻之一。「這裡真正的贏家是修飾過的 RNA，」Strand Therapeutics 的聯合創始人兼首席執行官 Jake Becraft 說，這是一家總部位於劍橋的合成生物學公司，致力於基於 mRNA 的治療。

有多種因素可能會影響 mRNA 疫苗的安全性和有效性

不是每個人都這麼確定。「有多種因素可能會影響 mRNA 疫苗的安全性和有效性，mRNA 的化學修飾只是其中之一，」中國蘇州安博生生物科技公司的首席執行官 Bo Ying 說，該公司生產 COVID-19 的 mRNA 疫苗。現在處於後期臨床試驗階段。（稱為 ARCoV，該產品使用未修飾的 mRNA。）

至於關鍵技術，許多專家強調了另一項對 mRNA 疫苗至關重要的創新——一項與 mRNA 無關的創新。正是被稱為脂質納米顆粒或 LNP 的微小脂肪氣泡保護了 mRNA 並將其穿梭到細胞中。

這項技術來自加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學生物化學家 Pieter Cullis 的實驗室，以及他創立或領導的幾家公司。從 1990 年代後期開始，他們率先使用 LNP 來遞送沉默基因活性的核酸鏈。一種這樣的治療方法，patisiran，現在被批准用於一種罕見的遺傳性疾病。

在基因沉默療法開始在臨床試驗中顯示出希望後，2012 年，Cullis 的兩家公司轉向探索 LNP 遞送系統在基於 mRNA 的藥物中的機會。例如，溫哥華的 Acuitas Therapeutics 在首席執行官 Thomas Madden 的領導下，與賓夕法尼亞大學的 Weissman 團隊以及幾家 mRNA 公司建立了合作夥伴關係，以測試不同的 mRNA-LNP 製劑。現在可以在 BioNTech 和 CureVac 的 COVID-19 疫苗中找到其中一種。Moderna 的 LNP 混合物並沒有太大不同。

納米粒子有四種脂肪分子的混合物：三種有助於結構和穩定性；第四種稱為可電離脂質，是 LNP 成功的關鍵。這種物質在實驗室條件下帶正電，與 Felgner 在 1980 年代後期開發並由 Malone 測試的脂質體具有相似的優勢。但 Cullis 和他的商業合作夥伴開發的可電離脂質在生理條件下（例如血液中的條件）會轉化為中性電荷，從而限制了對身體的毒性作用。

更重要的是，四脂雞尾酒可以讓產品在藥店貨架上存放更長時間，並保持其在體內的穩定性，伊恩麥克拉克蘭說，他是幾家與 Cullis 相關的企業的前高管。「這是導致我們現在擁有的藥理學的整個試劑盒和雜貨店，」他說。

天啊，我們終於有了一個可以擴展的過程

到 2000 年代中期，已經設計出一種混合和製造這些納米粒子的新方法。它涉及使用「T 型連接器」裝置，該裝置將脂肪（溶解在酒精中）與核酸（溶解在酸性緩衝液中）結合在一起。當兩種解決方案的流合併時，組件自發形成密集的 LNPs 21。它被證明是一種比其他製造基於 mRNA 的藥物的方法更可靠的技術。

一旦所有部分組合在一起，「就好像，天啊，我們終於有了一個可以擴展的過程」，聖地亞哥 Replicate Bioscience 的現任首席開發官 Andrew Geall 說。Geall於 2012 年在諾華公司位於劍橋的美國中心領導了第一個將 LNP 與 RNA 疫苗結合的團隊22。每個 mRNA 公司現在都使用這種 LNP 交付平台和製造系統的一些變體——儘管誰擁有相關專利仍然是法律的主題爭議。例如，Moderna 與 Cullis 的一家附屬企業——溫哥華的 Arbutus Biopharma——就誰擁有 Moderna 的 COVID-19疫苗中發現的 LNP 技術的權利展開了一場鬥爭。

大型製藥公司開始進入 mRNA 領域

到 2000 年代後期，幾家大型製藥公司開始進入 mRNA 領域。例如，2008 年，諾華和夏爾都成立了 mRNA 研究部門——前者（由 Geall 領導）專注於疫苗，後者（由 Heartlein 領導）專注於治療。BioNTech 於當年推出，其他初創企業很快加入競爭，這得益於美國國防高級研究計劃局 2012 年決定開始資助行業研究人員研究 RNA 疫苗和藥物。Moderna 是建立在這項工作基礎上的公司之一，到 2015 年，它已經籌集了超過 10 億美元承諾利用 mRNA 誘導體內細胞製造自己的藥物——從而修復由蛋白質缺失或缺陷引起的疾病。當該計劃受挫時，由首席執行官斯蒂芬·班塞爾 (Stéphane Bancel) 領導的 Moderna 選擇優先考慮一個不太雄心勃勃的目標：製造疫苗。

COVID-19 來襲時，Moderna 迅速做出反應

這最初讓許多投資者和旁觀者感到失望，因為疫苗平台似乎不那麼具有變革性和利潤。到2020年初，Moderna已將九種傳染病的mRNA候選疫苗提前進入人體進行測試。沒有一個是扣籃成功。只有一個進入了更大階段的試驗。

但當 COVID-19 來襲時，Moderna 迅速做出反應，在該病毒的基因組序列可在線獲取後的幾天內就研製出了原型疫苗。該公司隨後與美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 合作，在不到十週的時間內進行了小鼠研究並啟動了人體試驗。

BioNTech 也採取了全員參與的方法。2020 年 3 月，它與總部位於紐約的輝瑞製藥公司合作，隨後臨床試驗以創紀錄的速度推進，在不到八個月的時間內從首次人體試驗到緊急批准。

兩種授權疫苗都使用在 LNP 中配製的修飾 mRNA。兩者還包含編碼一種 SARS-CoV-2 刺突蛋白形式的序列，該蛋白采用一種更適合誘導保護性免疫的形狀。許多專家表示，由 NIAID 疫苗學家 Barney Graham 和德克薩斯大學奧斯汀分校的結構生物學家 Jason McLellan 以及斯克里普斯大學的 Andrew Ward 為冠狀病毒量身定制的蛋白質調整也是一項值得獎勵的貢獻，儘管不是 mRNA 特有的貢獻疫苗接種，因為這個概念可以應用於許多病毒疫苗。

對 COVID 疫苗的閃電般的探索——以及它對其他疾病的意義

關於 mRNA 發現的信用討論的一些激烈討論與誰擁有有利可圖的專利有關。但許多基礎知識產權可以追溯到 1989 年 Felgner、Malone 和他們在 Vical 的同事（以及 Liljeström 於 1990 年）提出的主張。這些文件自發布之日起只有 17 年的期限，因此現在屬於公共領域。

即使是 Karikó–Weissman 的專利，授權給 Cellscript 並於 2006 年提交，也將在未來五年內到期。業內人士表示，這意味著很快就很難為在脂質納米顆粒中遞送 mRNA 的廣泛聲明申請專利，儘管公司可以合理地為特定的 mRNA 序列（比如刺突蛋白的一種形式）或專有脂質配方申請專利。

企業正在努力。Moderna 是 mRNA 疫苗領域的主導者，在流感、巨細胞病毒和一系列其他傳染病的臨床測試中擁有實驗性鏡頭，去年獲得了兩項專利，涉及廣泛使用 mRNA 來生產分泌蛋白。但多位業內人士告訴《自然》雜誌，他們認為這些可能具有挑戰性。

COVID 如何釋放 RNA 疫苗的力量

「我們認為沒有很多東西可以申請專利，當然也不能強制執行，」加拿大卡爾加里 mRNA 疫苗公司 Providence Therapeutics 的首席科學官 Eric Marcusson 說。

至於誰應該獲得諾貝爾獎，在談話中最常出現的名字是 Karikó 和 Weissman。兩人已經贏得了多個獎項，包括一項突破獎（獎金 300 萬美元，這是科學界最賺錢的獎項）和西班牙著名的阿斯圖里亞斯公主技術和科學研究獎。獲得阿斯圖里亞斯獎的還有 Felgner、Şahin、Türeci 和 Rossi，以及由英國牛津大學開發的 COVID-19 疫苗背後的疫苗學家 Sarah Gilbert，以及使用病毒載體而非病毒載體的阿斯利康製藥公司。 mRNA。（Cullis 最近獲得的唯一榮譽是 Controlled Release Society 頒發的 5,000 美元創始人獎，這是一個由研究緩釋藥物的科學家組成的專業組織。）

一些人還認為，Karikó 對整個 mRNA 研究社區的貢獻應該與她在實驗室中的發現一樣受到認可。「她不僅是一位了不起的科學家，而且還是該領域的一股力量，」不列顛哥倫比亞大學的 RNA 生物工程師 Anna Blakney 說。Blakney 讚揚 Karikó 兩年前在一次重要會議上為她提供了一個演講機會，當時她還處於初級博士後職位（在 Blakney 與人共同創立 VaxEquity 之前，這是一家位於英國劍橋的疫苗公司，專注於自我放大-核糖核酸技術）。Karikó「在她的整個職業生涯都沒有得到足夠認可的時候，正積極努力提升其他人」。

儘管包括 Malone 在內的一些參與 mRNA 開發的人認為他們應該得到更多認可，但其他人更願意分享風頭。「你真的不能自誇，」Cullis 說。例如，當談到他的脂質輸送系統時，「我們談論的是成百上千的人，他們一直在共同努力製造這些 LNP 系統，以便它們真正為黃金時間做好準備。」

「每個人都在逐漸添加一些東西——包括我，」Karikó 說。

回顧過去，許多人表示他們很高興 mRNA 疫苗正在為人類帶來改變，並且他們可能在這條道路上做出了寶貴的貢獻。「看到這一點讓我激動不已，」Felgner 說。「我們當時想的所有事情都會發生——現在正在發生。」

(2021 年 10 月 22 日更正：此功能的早期版本暗示改變刺突序列以提高保護性免疫力是冠狀病毒疫苗特有的貢獻。事實上，這種蛋白質調整可以應用於許多病毒疫苗。該故事也已更新，包括在早期專利申請中提及 mRNA 疫苗實驗。)