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2024 年 4 月 13 日
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【于思專欄】COVID 藥物反刺激新病毒變體進化

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《自然》(Nature)期刊,艾文·卡拉威(Ewen Callaway)的一篇報導<COVID 藥物驅動病毒突變——現在有些人想停止使用它>(COVID drug drives viral mutations — and now some want to halt its use)指出,一種廣泛用於治療 COVID-19 的藥物可能反而會刺激新的 SARS-CoV-2 變體的進化。Analysis reveals the signature of the antiviral drug molnupiravir in SARS-CoV-2 sequences riddled with mutations.

文 / 于思 綜合報導

這種名為 molnupiravir 的藥物通過向病毒基因組引入一系列突變來發揮作用;這有助於清除感染。但一項針對超過 1300 萬個 SARS-CoV-2 序列的研究發現了帶有 molnupiravir 指紋的序列。該研究的作者說,結果顯示 molnupiravir 治療引發了攜帶大量突變的病毒譜系的進化,這些突變至少在某些情況下具有傳播給其他個體的能力。

該研究於 1 月份發佈在 medRxiv 預印本服務器上。它還沒有經過同行評審。

「這是否值得關注——這是一個懸而未決的問題,」華盛頓西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心的進化病毒學家傑西布魯姆說。SARS-CoV-2 基因組的突變可以幫助病毒逃避免疫力並變得更容易傳播,但大多數突變可能會傷害它。

Molnupiravir 由總部位於新澤西州 Rahway 的製藥巨頭默克公司開發,並於 2021 年底在美國和英國獲得監管機構的授權,並於 2022 年初在澳大利亞獲得監管機構的授權。公司贊助的臨床試驗發現該藥物——服用五天的藥丸——減少了有嚴重 COVID-19 風險的人的住院和死亡。

Molnupiravir 模仿了 RNA 的一些構建塊,RNA 是 SARS-CoV-2 中的遺傳物質。該藥物使病毒基因組發生突變,這些突變加起來使 SARS-CoV-2 的複制能力更差。這導致受感染的人類細胞和倉鼠中的 SARS-CoV-2 水平顯著降低。

但科學家們提出了一種可能性,即在極少數情況下,molnupiravir 治療可能無法完全消除 SARS-CoV-2,從而使一些服用該藥物的人繼續傳播該病毒。這些擔憂主要是理論上的,直到美國教師 Ryan Hisner 開始注意到來自世界各地的測序數據的特殊模式:許多譜系攜帶更多突變比他們最近的親屬。大多數遺傳變化屬於 molnupiravir 誘導的類型。

研究人員對全球序列的分析表明,可疑譜系的流行在 2022 年大幅上升,這是 molnupiravir 被廣泛使用的第一年。這些譜系也更有可能出現在使用該藥物的國家(美國、英國和澳大利亞)的測序數據中,而不是來自未批准該藥物的國家(如法國和加拿大)的數據。在 SARS-CoV-2 序列數據包括樣本個體的年齡的情況下,線索譜系往往來自老年人,他們更有可能服用 molnupiravir。在澳大利亞,molnupiravir 被預先放置在療養院中,研究人員發現了一個攜帶 25 個突變的病毒譜系,該譜系感染了至少 20 人,其中大部分是八九十歲的人。

在顯示出 molnupiravir 影響的譜系中,有幾個譜系——包括來自澳大利亞的譜系——由多個序列代表,表明它們具有傳播能力。「我要說的是,我們的工作消除了這些病毒永遠無法傳播的可能性,」團隊成員、倫敦弗朗西斯克里克研究所的計算生物學家 Theo Sanderson 說。

進化的死胡同?

默克公司在一份聲明中說,將 molnupiravir 與突變重序列聯繫起來的證據是「間接的」。「作者假設這些突變與 molnupiravir 治療有關,但沒有證據表明病毒序列是從接受治療的患者身上分離出來的。」

Bloom 認為研究人員很好地證明了 molnupiravir 治療正在產生一些具有傳播能力的高度變異病毒。但尚不清楚這是否會導致新的冠狀病毒變種,或者它是否只是在製造不太可能傳播很遠的弱病毒。「即使在沒有藥物治療的情況下,SARS-CoV-2 也已經產生了大量突變,」他補充道。

帕薩迪納市加州理工學院的定量生物科學家 Rustem Ismagilov 表示,該研究強調需要快速衡量 molnupiravir 引發新變體的任何風險,並將其與藥物的益處進行權衡。「如果我們在玩俄羅斯輪盤賭,我們最好知道我們的賠率。」

加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的進化生物學家 Sarah Otto 說,這篇論文是對繼續使用 molnupiravir 的又一次打擊。她指出,英國的一項大規模研究發現該藥物對住院或死亡沒有影響。「鑑於這種誘變劑會更快地產生新變體(包括免疫逃避變體)的大規模風險,我鼓勵公共衛生領導人呼籲在全球範圍內停止使用它,」奧託說。

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