【柳三變專欄】阿爾茨海默病新療法發現新途徑

薩拉·里爾登(Sara Reardon)發表在《自然》期刊上的<一個人罕見的阿爾茨海默氏症突變如何延遲疾病的發作>(How one man’s rare Alzheimer’s mutation delayed the onset of disease)指出，在易患早發性癡呆症的人身上發現的遺傳彈性可能會導致新的治療方法。(Genetic resilience found in a person predisposed to early-onset dementia could potentially lead to new treatments.)

文 / 柳三變 綜合報導

研究人員已經確定了一名患有罕見基因突變的男子，這種突變使他在很小的時候就不會患上癡呆症。該發現於 5 月 15 日發表在《自然醫學》上，可以幫助研究人員更好地了解阿爾茨海默氏病的病因，並可能導致新的治療方法。

這正是尋求阿爾茨海默病新療法的重要新途徑

近 40 年來，哥倫比亞麥德林安蒂奧基亞大學的神經學家 Francisco Lopera 一直在跟蹤一個大家庭，該家庭的成員在 40 多歲或更早的時候患上了阿爾茨海默氏症。大約 6,000 名家庭成員中有許多人攜帶一種稱為 paisa 突變的遺傳變異，這種變異不可避免地會導致早發性癡呆症。但是現在，Lopera 和他的合作者已經確定了一位家庭成員有第二個基因突變——一個使他在 67 歲之前不會患癡呆症的基因突變。「閱讀那篇論文讓我手臂上的汗毛都豎了起來，」安阿伯市密歇根大學的神經科學家 Catherine Kaczorowski 說。「這正是尋求阿爾茨海默病新療法的重要新途徑。」

tau 的蛋白質會殺死神經元並導致癡呆症

Lopera 和他的同事分析了 1,200 名患有 paisa 突變的哥倫比亞人的基因組和病史，這種突變會導致 45-50 歲左右的癡呆症。他們在 67 歲時發現了第二個基因突變的人，他只有輕度認知障礙。

當研究人員掃描他的大腦時，他們發現了高水平的被稱為澱粉樣斑塊的粘性蛋白質複合物，這種蛋白質被認為會殺死神經元並導致癡呆症，以及一種稱為 tau 的蛋白質，它會隨著疾病的進展而積累。該研究的合著者、波士頓哈佛醫學院的眼科醫生 Joseph Arboleda 說，大腦看起來就像患有嚴重癡呆症的人的大腦。但是一個叫做內嗅皮層的小大腦區域，協調記憶和導航等技能，tau 水平很低。

tau 蛋白在智力衰退中發揮作用

研究人員發現，這名男子在編碼一種叫做 reelin 的蛋白質的基因中發生了突變，這種蛋白質與包括精神分裂症和自閉症在內的腦部疾病有關。人們對 reelin 在阿爾茨海默病中的作用知之甚少，因此研究人員對具有相同突變的小鼠進行了基因改造。在老鼠身上，reelin 的突變形式導致 tau 蛋白髮生化學修飾，限制了它聚集在神經元周圍的能力。

該研究挑戰了阿爾茨海默病主要由澱粉樣斑塊驅動的理論，而澱粉樣斑塊是美國食品和藥物管理局最近批准的幾種藥物的靶點。這些藥物有效地去除了大腦中的澱粉樣蛋白，但僅適度改善了認知能力下降的速度。

加利福尼亞州舊金山格拉德斯通研究所的神經學家 Yadong Huang 說，儘管大腦中有許多澱粉樣蛋白斑塊，但該男子在這麼長時間內保持精神健康這一事實表明阿爾茨海默氏症更為複雜。他認為阿爾茨海默病可能有多種亞型，其中只有一些是由澱粉樣蛋白驅動的。「我們確實需要不同的途徑來真正最終對付這種疾病，」他說。他說，與 tau 蛋白的聯繫特別有希望，因為它表明 tau 蛋白在智力衰退中發揮作用。幾種針對 tau 的療法目前正在進行臨床試驗。

她比平均年齡晚 30 年患上癡呆症

Lopera 說，reelin 突變在普通人群中極為罕見，但他的團隊現在正在 paisa 突變患者中尋找這種突變和其他突變。該男子的姐姐同時患有 paisa 和 reelin 突變，她在 58 歲時開始出現認知障礙，並在 64 歲時出現嚴重癡呆症——晚於 paisa 突變患者的平均水平。作者說，她曾經歷過頭部受傷和其他疾病，這些疾病可能比她的哥哥更早導致她患上癡呆症。

Arboleda 指出，突變的 reelin 蛋白與稱為 APOE 的蛋白結合相同的受體，APOE 也與沒有 paisa 突變的人的阿爾茨海默病有關。2019 年，同一小組發現了一名患有 paisa 突變的女性，由於 APOE 2突變，她比平均年齡晚 30 年患上癡呆症。與最新研究中的男性一樣，該女性大腦中的澱粉樣蛋白含量遠高於阿爾茨海默氏症症狀極少的人的預期水平。

對散發性阿爾茨海默氏症病例更有效

「這真的很酷，因為它告訴我們存在一些共享機制，」Kaczorowski 說。Reelin 和 APOE 競爭結合受體，這兩項發現表明，更強的 reelin 蛋白或更弱的 APOE 蛋白可以保護大腦免受疾病侵害。Arboleda 說，這表明針對 reelin 或 APOE 的療法可能對散發性阿爾茨海默氏症病例更有效，與哥倫比亞家庭所經歷的早髮型相比，這種病例的侵襲性更小，進展也更慢。

與許多阿爾茨海默氏症患者一樣，該男子的海馬體——控制學習和記憶的大腦區域——在他去世時小於平均水平，表明它正在退化。但是，由於他的認知能力保持相對完好，Kaczorowski 說，大腦其他部分的神經元可能已經改變了自己的用途以彌補損傷。她補充說，了解這種情況是否會發生可能有助於為未來的治療策略提供信息。

「絕大多數研究都集中在為什麼有些人患有阿爾茨海默氏症，很少有人研究可以對抗這種疾病的因素，」黃說。他說，需要進一步的研究來確定 reelin 和 APOE 影響 tau 的機制，以及靶向這些蛋白質是否可以幫助沒有 paisa 突變的阿爾茨海默氏症患者。「這是真正為抗阿爾茨海默病研究打開大門的少數案例之一。」