【歐陽永叔專欄】血管生成抑制劑使腫瘤挨餓並抑制它們的生長

通過切斷血液供應來抑制腫瘤的血管生成抑制劑在 2 多年前進入臨床試驗時從未達到預期。但他們現在正從一組具有更令人印象深刻的記錄的新型藥物中得到提升：檢查點抑制劑，它可以釋放免疫系統的 T 細胞來攻擊腫瘤。在上個月的美國癌症研究協會 (AACR) 會議上，研究人員提出了證據，證明血管生成抑制劑和檢查點抑制劑的組合可延緩 HCC 患者的複發，這在此類癌症中尚屬首次。米奇萊斯利發表在《科學》(Science)上的<當與新藥結合時，失敗的癌症治療作為強大的腫瘤殺手復活>(Failed cancer therapy revived as powerful tumor killer when combined with newer drugs)指出，「步履蹣跚幾十年後，血管生成抑制劑在與強大的免疫療法結合時顯示出新的希望。」(Decades after faltering, angiogenesis inhibitors show new promise when paired with powerful immunotherapies)

文 / 歐陽永叔 綜合報導

患有一種稱為肝細胞癌 (HCC) 的肝癌病人在腫瘤切除後通常會面臨焦急的等待。在其中多達一半的人中，癌症會在手術或通過熱破壞腫瘤的治療後 2 年內復發。研究人員尚未發現任何可以阻止它復發的療法。當與新藥結合時，抑制復發的效果很明顯。

如果這對組合獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批准，這將是過去 4 年中第八對藥物類型 OK’d。現在有 200 多項臨床試驗正在各種癌症中測試這種方法，因為有證據表明血管生成抑制劑有助於抗癌 T 細胞深入腫瘤。多倫多大學的腫瘤免疫學家 Robert Kerbel 說，「有一個非常明確的理由」將這兩類藥物結合起來。

血管生成抑制劑使腫瘤挨餓並抑制它們的生長

血管生成抑制劑的這種療法的復興是在 1990 年代後期對該藥物的期望破滅之後出現的。他們的前提是令人信服的。渴望氧氣和營養的腫瘤必須刺激新血管發芽和生長；通過阻止這些血管的形成，血管生成抑制劑應該使腫瘤挨餓並抑制它們的生長。但由於各種原因，這些藥物表現平平，包括腫瘤產生耐藥性或使用其他機制獲取血液。牛津大學腫瘤病理學家 Francesco Pezzella 說，當藥物沒有發揮作用時，「這是一場巨大的崩潰」，他的團隊發現腫瘤可以徵用現有血管而不是生長新血管。

儘管如此，血管生成抑制劑還是取得了一些成功。單克隆抗體貝伐珠單抗於 2004 年獲得監管部門批准用於晚期結腸癌患者，此後還有十多種其他血管生成抑制劑加入了抗腫瘤藥物庫。但就其本身而言，血管生成抑制劑通常只能延長患者幾個月的生命。它們「非常擅長控制疾病，但它們本身並不能治癒疾病，」范德比爾特大學醫學中心的醫學腫瘤學家 Brian Rini 說。

雖然一開始存在爭議，但現在已被廣泛接受

科學家們一直將批准的抗癌藥物配對，以測試它們是否協同工作效果更好，但 25 多年前發現的一種現象可能解釋了為什麼檢查點抑制劑-血管生成抑制劑的合作夥伴關係是富有成效的。腫瘤內的血管一團糟——腫脹、扭曲和滲漏。在 20 世紀 90 年代後期，哈佛醫學院 (HMS) 的腫瘤生物學家 Rakesh Jain 注意到血管生成抑制劑對腫瘤具有驚人的作用。藥物使血管「正常化」，促使它們變窄、變直並變得不那麼多孔。「我看到的是(腫瘤內部)的血管越來越好，」Jain 說，他在 2001 年發表了他的「血管正常化」假說。牛津癌症生物學家 Anette Magnussen 說，雖然一開始存在爭議，但現在已被廣泛接受。

缺氧的腫瘤「就像一隻受傷的老虎」

異常血管使腫瘤內部缺氧，抑制進入腫瘤細胞的任何 T 細胞。這阻礙了檢查點抑制劑，它通過阻止癌細胞翻轉 T 細胞上的抑制開關來發揮作用。通過恢復腫瘤中的正常循環，血管生成抑制劑可以逆轉免疫抑制條件並允許靶向腫瘤的 T 細胞突襲。Jain 說，使腫瘤血管正常化可能會帶來另一個好處——抑制轉移，即腫瘤細胞向身體其他部位的擴散。他說，缺氧的腫瘤「就像一隻受傷的老虎」。在那種狀態下它更危險，因為它容易釋放可以重新定位並在其他地方建立新腫瘤的細胞。

到目前為止，已有數十項臨床試驗評估了檢查點抑制劑-血管生成抑制劑組合。有些被證明是有毒的，有些則失敗了。然而，這些研究還導致 FDA 批准了針對肝癌、腎癌、肺癌和子宮內膜癌的新療法。藥物組合不能治愈，但可以抑制腫瘤生長。有些人僅通過血管生成抑制劑就可以將患者的生命延長數月。

會引起出血、高血壓和中風等副作用

試驗還揭示了其他有希望的結果，包括 HCC 的結果，新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院的肝臟外科醫生 Pierce Chow 在 AACR 會議上提出了這些結果。他透露，在一項 3 期試驗中，貝伐珠單抗和檢查點抑制劑 atezolizumab 的組合將早期診斷出疾病的患者在手術或熱處理後腫瘤復發的機率降低了 28%。研究人員仍在跟蹤患者以確定這些益處是否持續存在以及聯合用藥是否能提高生存率。

科學家們不僅僅是混合和匹配現有的選擇。至少有一家初創公司DynamiCure正在尋求開發新的血管生成阻撓藥物，這些藥物更安全並且可以與檢查點抑制劑結合使用。該公司已經開始對一種刺激血管正常化的抗體進行臨床試驗。「當新公司成立時，這告訴你這個領域並沒有消亡，它正在蓬勃發展，」Jain 說。

儘管如此，結合兩種藥物類型的策略仍面臨許多挑戰。一方面，大多數血管生成抑制劑直接或間接地阻礙血管內皮生長因子 (VEGF)，這是一種刺激血管生長的分子。然而，正常組織也需要 VEGF，而這些藥物會引起出血、高血壓和中風等副作用。

不要犯了第一次犯的同樣的錯誤

Magnussen 說，除了副作用之外，研究人員還需要更好的方法來確定腫瘤是否對藥物二重奏有反應。「在人類中使用這種(策略) 的挑戰在於如何以具有成本效益和時間效率的方式監測血管正常化。」

HMS 癌症生物學家 Dan Duda 擔心研究人員和製藥公司在不考慮癌症類型和治療時間和時間表等變量的情況下匆忙將藥物組合投入試驗。他說，「我們在血管生成抑制劑方面犯了我們第一次犯的同樣的錯誤」，並補充說，「我們應該花點時間思考一下。」