【洪存正專欄】藥物組合、疫苗和基因療法征服阿爾茨海默症

艾莉森雅培Alison Abbott在《自然》期刊最新發表的<征服阿爾茨海默症：展望未來的療法>(Conquering Alzheimer’s: a look at the therapies of the future)告訴我們，研究人員正在尋找藥物組合、疫苗和基因療法，以打造下一代治療方法。(Researchers are looking to drug combinations, vaccines and gene therapy as they forge the next generation of treatments for the condition. )

文 / 洪存正綜合報導

當神經學家 Reisa Sperling 去年 12 月在國際阿爾茨海默症會議上接受她的終身成就獎時，她對未來比慶​​祝過去更興奮。因在阿爾茨海默症治療臨床試驗方面的工作而獲獎的 Sperling 感到激動的是一種希望，多年來在該疾病的研究中明顯缺失了這種希望。大多數其他與會者也有同感。

Leqembi有效降低了大腦中澱粉樣蛋白斑塊的數量

就在會議召開前幾個月，研究人員宣布，一種名為 lecanemab 的抗體藥物明顯降低了臨床試驗參與者大腦中澱粉樣蛋白斑塊的數量——該疾病的一個明顯跡象——並減緩了他們的認知能力下降。

斯珀林在馬薩諸塞州波士頓的哈佛醫學院經營一個實驗室，她緊緊抓住麥克風，心情愉快。她說，在阿爾茨海默氏症研究中度過了令人沮喪的 30 多年之後，終於有證據表明她和她的同事走上了正確的道路。「但是，這還不夠，」她說。在試驗中，治療使衰退速度減緩了 25%，足以讓參與者多享受幾個月的獨立生活。「但實際上征服一種影響全球數千萬人的破壞性疾病是另一回事，」她說。更重要的是，lecanemab 在美國以 Leqembi 的名稱銷售，適用於嚴格的治療方案。它必須由專業護理人員通過靜脈輸注。而且由於該藥物可能導致可能危及生命的腦腫脹和出血，因此必須定期監測服用該藥物的人。

阿爾茨海默症可能是可以預防

藥物可以預防老年癡呆症嗎？這些試驗旨在找出一種類似的抗體阿杜卡單抗於 2021 年獲得美國食品和藥物管理局的批准，但該決定引起了爭議，因為該藥物的臨床試驗並未顯示出明確的益處。

儘管有這些小波折，但 lecanemab 的結果鞏固了這樣的希望，即如果及早給予治療，阿爾茨海默症最終可能是可以預防的。這一成功也提出了另一種可能性：這種藥物和未來的藥物可以結合使用來應對疾病的不同階段，這些階段通常由不同的分子控制。很少有人期望單一療法能夠解決問題。但聯合治療試驗既昂貴又復雜，因為每種藥物都必須單獨進行測試，並與其合作夥伴一起進行測試。製藥公司可能會謹慎地將他們的產品與另一種產品捆綁在一起，以防組合失敗並給他們的藥物蒙上陰影。該領域的信心增強不僅要歸功於抗澱粉樣蛋白抗體的成功。櫥櫃裡堆滿了潛在的新療法——以及現在正在清理的廢棄藥物。

更多抗 tau 藥物最終將被納入研究

阿爾茨海默病有一個漫長而無聲的開始。首先，斑塊——粘性β-澱粉樣蛋白團塊——開始聚集在大腦中。它們很快被稱為小膠質細胞的免疫細胞包圍，這些免疫細胞試圖蠶食它們，但最終失敗了。斑塊的大小和數量都在增長，但多年來甚至幾十年都沒有引起注意，直到它們導致另一種稱為 tau 的蛋白質積累到有毒水平並以纏結的形式散佈在大腦周圍。科學家們仍在研究這一系列事件究竟是如何發生的，但認知症狀只有在它順利進行時才會出現。症狀的嚴重程度與 tau 蛋白纏結的範圍相關。

迄今為止，針對 tau 的個體療法在試驗中表現不佳。但科學家們認為，與抗澱粉樣蛋白療法結合使用時，破壞 tau 蛋白的藥物可能效果更好。「我們知道澱粉樣蛋白以某種方式驅動病理性 tau 蛋白的積累，然後它像野火一樣在大腦中傳播，」密蘇里州聖路易斯華盛頓大學的神經學家 Randall Bateman 說。「所以我們認為，在我們試圖撲滅 tau 蛋白纏結之火的同時，去除助長火焰的物質是有意義的。」

華盛頓大學醫學院蘭德爾·貝特曼 (Randall Bateman) 與實驗室同事進行抗 tau 抗體和抗澱粉樣蛋白抗體的試驗。貝特曼和他的同事們在 2015 年開始計劃進行這樣的試驗，但直到最近才變得可行，因為澱粉樣蛋白療法可能被證明有效。去年，他們啟動了一項名為 Tau NexGen 的國際試驗。他們正在招募 168 名參與者，他們都可能在年輕時患上阿爾茨海默氏病——通常在 30 多歲、40 多歲或 50 多歲——因為他們的基因突變導致他們過度產生澱粉樣蛋白-β。

參與者被分為兩組，根據他們是否已經出現癡呆症狀或預計在未來十年內出現症狀（這些人通常在與他們遺傳突變的父母大致相同的年齡出現症狀）。所有參與者都將接受 lecanemab 和 tau 還原抗體，但順序不同。那些沒有症狀的人將接受一年的抗 tau 抗體 E2814，然後添加 lecanemab；有症狀的組將接受為期六個月的 lecanemab，然後添加 E2814。進行試驗的研究人員希望他們可以使用這種設置來了解最佳治療組合。更多抗 tau 藥物最終將被納入研究，預計 2027 年之後將獲得第一批試驗結果。

tau 是阿爾茨海默病症狀、殘疾和最終死亡的始作俑者

Tau NexGen 是第一個，也是迄今為止唯一一個正在進行的聯合治療該病症的臨床試驗。一項基於美國的類似試驗正在計劃用於治療散發性遲發性阿爾茨海默病，該病影響老年人並佔絕大多數病例。美國國立衛生研究院 (NIH) 預計將在未來幾個月內決定是否將作為與製藥公司的公私合作夥伴關係共同資助這項名為 ATP 試驗的工作。如果是這樣，招聘可能會在明年開始。

許多製藥和生物技術公司正在開發抗 tau 療法，一些作為抗體，另一些則使用其他小分子或更新的遺傳方法來阻止病理形式的 tau 的產生。ATP 試驗的聯合負責人、加州大學舊金山分校的神經學家 Adam Boxer 表示，其中幾家公司已正式表示有興趣參與。

阿爾茨海默氏症藥物在試驗中減緩了智力衰退——但它是一個突破嗎？與 Tau NexGen 一樣，這將是一種預防試驗。參與者幾乎沒有或根本沒有可檢測到的症狀，但會從血液測試和掃描中獲得證據，證明他們的大腦含有斑塊和 tau 蛋白纏結的早期跡象。將有 6 組約 900 名參與者，他們將接受兩種 tau 療法中的一種，單獨或與 lecanemab 聯合使用，單獨使用 lecanemab 或安慰劑。研究團隊希望抗 tau 療法能夠提高 lecanemab 的適度益處——並且在良性循環中，通過減少斑塊負擔，lecanemab 將為抗 tau 療法發揮作用創造更好的條件。

試驗的關鍵是一系列敏感的新生物標誌物——大腦或血液的測量，可以讀出疾病狀態。腦部掃描監測澱粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結的存在和嚴重程度；血液或腦脊液測試可測量病理鏈中的許多其他分子，例如不同形式的澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。研究人員期望他們產生的大量分子和臨床數據將有助於揭示更多關於阿爾茨海默病的機制。「目前的證據表明 tau 是阿爾茨海默病症狀、殘疾和最終死亡的始作俑者，」Boxer 說。「但這個假設需要在人類身上進行測試。」

聯合療法的試驗一年治療56,000 美元

聯合療法的試驗有一些缺點：它們複雜且管理起來成本高昂。Boxer 估計 ATP 試驗將耗資數億美元，儘管有了新的生物標誌物，這使試驗更加有效。抗體本身就是昂貴的治療方法。Lecanemab 一年治療的售價為 26,500 美元。Aducanumab（在美國以 Aduhelm 的名稱出售）一年治療的原價為 56,000 美元，但製造商在公眾強烈抗議後將價格減半。

這些藥物對病人來說也很不方便，因為它們必須每隔幾週輸注一次。美國阿爾茨海默氏症臨床試驗聯盟的負責人、聖地亞哥南加州大學的神經學家保羅·艾森說，臨床試驗的數據表明需要終生治療才能阻止阿爾茨海默氏症。「當輸液停止時，這種疾病似乎會反彈，」他說。因為長期抗體治療是不切實際的，他說，「我們認為，一旦抗體清除了斑塊，用一種能阻止肽生成的口服藥物來維持低澱粉樣蛋白狀態可能是有意義的」。

這樣的化合物確實存在。從 2010 年左右開始，研究人員試用了一套口服藥物，旨在通過降低兩種酶（β-分泌酶和 γ-分泌酶）中的一種酶的活性來減少大腦中的澱粉樣蛋白，而這兩種酶是其產生的關鍵。但這些藥物的臨床試驗都以失敗告終4，人們對它們的興趣枯竭了——直到它們獲得第二次機會。

許多藥物都有毒副作用，包括認知能力惡化

2018 年，一群製藥公司同意在他們通常保密的行業中做一些不尋常的事情。他們決定相互分享來自六項失敗試驗的機密臨床數據，並與阿爾茨海默氏症協會召集的一組專家分享，阿爾茨海默氏症協會是位於伊利諾伊州芝加哥的一個病人權利遊說團體。該協會希望從災難性的臨床試驗中學到盡可能多的東西，每項試驗都測試了一種不同的 β-分泌酶抑製劑。這些藥物都沒有顯示出益處——更糟糕的是，許多藥物都有毒副作用，包括在某些情況下認知能力惡化。該協會不想讓試驗數據在閉門造車中塵封，而是希望對它們進行詳細討論。該協會的首席科學官 Maria Carrillo 表示，其目標是「幫助該領域更多地了解這些研究藥物所針對的疾病相關生物學」。

該小組於 2021 年發表的評論文章表明，對於此類藥物而言，試驗參與者的疾病可能已經發展得太晚，無法改善症狀，並且較低的劑量可以避免副作用。Aisen 認為應該有可能以低劑量使用這些藥物來阻止斑塊復發——一旦現有的斑塊被抗體清除。一批針對γ-分泌酶的臨床試驗也失敗了。但研究人員並沒有放棄這個目標，而是一直在研究一種更微妙的方法。他們沒有完全阻斷這種酶——一種導致試驗中觀察到的毒副作用的鈍器——而是希望改變它的行為。

從易患阿爾茨海默氏症的基因突變家庭取經

一種這樣的調節劑，一種在學術合作中開發的化合物，將在今年的早期臨床試驗中進行測試。這種可以口服的藥物會導致酶將澱粉樣蛋白切成更短的蛋白質，這些蛋白質無毒，甚至可以起到保護作用。該試驗將由一家位於馬薩諸塞州波士頓的初創公司 Acta Pharmaceuticals 贊助，並由 NIH 資助。

考慮用於聯合試驗的大多數藥物以澱粉樣蛋白或 tau 蛋白為目標。但是有一些早期的方法試圖改善大腦針對阿爾茨海默氏症的天然免疫防禦機制。再一次，研究人員從具有使他們易患阿爾茨海默氏症的基因突變的家庭中學到了很多東西。

所討論的突變發生在一個名為TREM2的基因中，該基因產生一種位於大腦免疫系統戰士小膠質細胞表面的分子。「調整小膠質細胞可以使它們更有效地清除斑塊或防止澱粉樣蛋白病理學擴散，」德國慕尼黑路德維希馬克西米利安大學的神經科學家 Christian Haass 說，「特別是如果斑塊負荷首先通過抗澱粉樣蛋白療法減少的話。」 他正計劃在小鼠身上進行實驗，以測試結合 TREM2 並激活小膠質細胞的抗體如果與抗澱粉樣蛋白療法一起服用，可能會如何發揮作用。一種類似的抗體作為單獨治療正在進行早期臨床試驗。

與酶藥物一樣，疫苗也在重新發明

更多阻止阿爾茨海默氏症的方法正在進入臨床試驗。研究人員的目標是通過疫苗、病毒載體或輸血將有用的分子輸送到大腦。與酶藥物一樣，疫苗也在重新發明，這是在 2002 年第一次抗澱粉樣蛋白疫苗臨床試驗停止很久之後，當時在一些參與者中觀察到腦部炎症。

出於安全考慮，FDA 批准了阿爾茨海默氏症藥物 lecanemab現在有幾種抗 tau 和抗澱粉樣蛋白疫苗正在準備或處於早期臨床試驗階段。它們包含 tau 蛋白或澱粉樣蛋白-β 的片段，經過選擇和包裝以避免嚴重的炎症反應。它們旨在刺激大腦的免疫系統識別和破壞蛋白質的完整版本，主要用於預防疾病或減緩早期疾病的進展。科學家們甚至正在嘗試開發同時攻擊 tau 和澱粉樣蛋白-β 的疫苗。其他研究人員正在押注基因療法來戰勝由基因突變引起的阿爾茨海默氏症。

編碼參與脂肪代謝的蛋白質的APOE基因的不同形式以不同的方式影響阿爾茨海默病的風險。APOE4等位基因與風險增加有關，而APOE2等位基因則降低風險。總部位於紐約市的 Lexeo Therapeutics 在其開放標籤試驗中招募了 15 名具有輕度阿爾茨海默氏症症狀且具有 2 個 APOE4 基因拷貝的志願者，參與者都接受了治療。他們想測試傳遞APOE2基因變體是否會減輕高風險版本的有害影響。因此，他們將該基因附加到病毒載體上，然後將其直接注射到志願者的脊髓液中。

基因療法並不適合所有人

基因移植似乎已經成功了。Lexeo 去年報告說，在注射後長達一年的時間裡，在一些參與者的脊髓液中檢測到了APOE2基因，到目前為止還沒有觀察到嚴重的副作用，而且參與者的 tau 水平已經下降。現在評估疾病進展是否因此減緩還為時過早，但參與者將被監測到 2028 年。

基因療法並不適合所有人，因為已知的基因突變只決定了一小部分阿爾茨海默病病例。但替代療法的概念已被其他人採用。位於加利福尼亞州聖卡洛斯的 Alkahest 公司已經完成了一項小型臨床試驗，測試年輕人血液中的因子是否可以替代在衰老過程中丟失的因子。

一些研究人員發現使用較低技術含量的方法取得了成功。例如，一項精心控制的大型試驗表明，18 個月的有氧運動或伸展運動可以延緩輕度認知障礙病人的認知能力下降，這表明在藥物治療期間保持運動制度的價值。

現在說這些潛在的新療法中哪一種（如果有的話）會成功還為時過早。大多數研究人員認為治療需要個性化：處於不同疾病階段的個體需要不同的療法。「很高興看到有這麼多可行的方法被採用，」Aisen 說。「但我們還有很長的路要走。」儘管如此，Sperling 說，通過臨床測試的選擇範圍仍然令人鼓舞。「我們新的成功之光正在推動我們前進。」