【洪存正專欄】精準個人化疫苗抗癌令人鼓舞

文/ 洪存正

治療癌症的疫苗已經研發了數十年，但其臨床療效卻一直難以捉摸。迄今為止，只有一種抗癌疫苗——sipuleucel-T——已獲得美國食品和藥物管理局批准用於治療前列腺癌，僅將患者的生存期延長了 4 個月。《自然醫學》(Nature Medicine)最近發表的<精準醫學遇上癌症疫苗>(Precision medicine meets cancer vaccines)告訴大家好消息已慢慢到來。疫苗在誘導免疫系統持久重新配置以預防和治療疾病方面具有獨特之處。精準疫苗可能是改變健康格局的下一個進步。

報導指出，最近針對癌症的個人化疫苗試驗取得了令人鼓舞的結果，凸顯了精準疫苗的潛力和挑戰。現在，兩項獨立的研究使用針對每位患者腫瘤量身定制的 mRNA 疫苗，已在黑色素瘤和胰腺癌治療中取得了初步成功，並正在為抗癌疫苗領域注入新的活力。

2023年2月，美國食品和藥物管理局授予個性化mRNA疫苗（mRNA-4157/V940）與免疫抑制性受體PD-1單克隆抗體（pembrolizumab）組合用於治療切除期患者的突破性認定根據未發表隨機 2b 期 KEYNOTE-942 試驗結果的基礎上，III/IV 期黑色素瘤具有高復發風險。接受派姆單抗和編碼多達 34 種腫瘤特異性突變抗原（新抗原）的個體化 mRNA 疫苗聯合治療的患者，其無復發生存率比單獨接受派姆單抗治療的患者高 44%，這在 mRNA 治療中尚屬首次。黑色素瘤疫苗。現在預計將在黑色素瘤患者中啟動更大規模的 3 期試驗。

五月，報導了一項 1 期試驗的結果，其中胰腺癌切除患者接受了化療、PD-1 配體 PD-L1 的單克隆抗體（atezolizumab）和個性化 mRNA 疫苗1。經過平均 18 個月的隨訪後，一半的疫苗接種者（所有接種疫苗後新抗原特異性 T 細胞均已擴增）仍然沒有患癌症。對於切除後復發率和死亡率最高的癌症以及阻礙免疫靶向干預的免疫抑制腫瘤微環境來說，這些發現為可實現的臨床進展帶來了令人興奮的希望。

在這兩項試驗中，都從測序的腫瘤組織中預測出新抗原，並在手術切除腫瘤後向每位患者提供定制的疫苗。如果在腫瘤負荷高時在手術前接種疫苗，是否可以實現更深刻的臨床反應，正如在新輔助治療中使用派姆單抗治療晚期黑色素瘤所看到的那樣 ，或者新輔助疫苗方案是否與免疫檢查點相結合封鎖是否可能引起過量毒性，仍有待確定。一項針對無法治癒的癌症患者正在進行的mRNA 疫苗試驗可能會為這些問題提供一些線索。

儘管這些結果建立在之前基於新抗原的疫苗的臨床研究的基礎上，但直接解釋這些 mRNA 疫苗試驗令人鼓舞的結果的機制仍然需要描述。引發針對腫瘤的疫苗反應具有挑戰性，因為免疫系統會刪除自身反應性免疫細胞以防止有毒的自身反應性反應。這需要發現正常細胞中基本上不存在的腫瘤相關抗原（例如新抗原），並且免疫系統可能將其識別為外來抗原，以引發針對腫瘤的反應。預測哪些新抗原將與腫瘤細胞上的主要組織相容性複合物分子結合併呈遞，以供免疫細胞識別，這是進一步的計算障礙。

然而，確定促進或減輕疫苗介導的 T 細胞擴增的因素可以進一步調整這些方法，以擴大其治療影響。如果這些初步結果在不同人群中得到復制並證明是持久的，它們將為開發可擴展的、現成的mRNA疫苗成分的努力提供支持，這些疫苗針對具有相似基因改變的癌症中常見的腫瘤抗原。降低個性化疫苗的成本和生產時間將確保及時和公平地獲得疫苗。

然而，在為患者定制的 mRNA 疫苗成為癌症治療的支柱之前，必須評估針對自身抗原的長期安全性。到目前為止，每個接受個性化 mRNA 疫苗的人基本上都是一次 n-of-1 試驗，每個試驗都有其自身反應毒性的潛在風險。隨訪時間相對較短，迄今為止很少有患者得到治療。需要對大量個性化疫苗接受者進行縱向分析，以捕獲目前有資格接受這些療法的晚期癌症患者最初並不明顯的毒性信號。

如果合理設計的 mRNA 疫苗和免疫療法相結合，能夠成功地、可重複地引發免疫反應，從而安全有效地控制癌症，那麼它就具有廣泛應用的潛力。在治療上，這些疫苗可用於對抗存活率最低的癌症，例如膠質母細胞瘤和間皮瘤，或作為抑制轉移的輔助療法。它們還具有作為預防性疫苗的巨大潛力，例如針對因遺傳或環境暴露而患癌症風險較高的人。除了癌症之外，由 HIV、HBV 或皰疹病毒等病毒引起的慢性感染，如果成功逃脫了免疫系統的根除，也可能適合免疫檢查點阻斷和個性化、表位特異性 mRNA 疫苗的結合。