【洪存正專欄】病毒感染與阿爾茨海默症、帕金森症有關

發表在《科學》期刊上1 月 19 日一篇<病毒感染與阿爾茨海默氏症、帕金森氏症有關>(Study links viral infections to Alzheimer’s, Parkinson’s—with many caveats)的報導指出，流感和其他病毒與六種腦部疾病有關，但未被證實是罪魁禍首(Flu and other viruses are associated with six brain diseases, but aren’t proven culprits)。

文 / 洪存正 綜合報導

一項大規模數據挖掘研究發現，流感等常見病毒與帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮性側索硬化症（ALS，也稱為盧伽雷氏病）等破壞性神經退行性疾​​病之間存在許多關聯。這些發現擴展了之前將單獨病毒與神經系統疾病聯繫起來的研究。但專家提醒說，這項基於電子病歷而非生物樣本的研究僅僅描述了相關性，並不能證明因果關係。

不過，北卡羅來納大學夏洛特分校研究老年癡呆症的神經免疫學家 Kristen Funk 說，這項研究「真的很令人興奮」。與其專注於單純皰疹病毒感染與阿爾茨海默氏症之間的關係（她最近關注的領域），「這項研究擴大了研究範圍，以研究不同的病毒和更多的神經退行性疾​​病。」

科學家們之前已經發現了病毒和神經退行性疾​​病之間的聯繫。例如，先前的研究揭示了流感病毒與帕金森症之間的聯繫，以及生殖器疣（由人乳頭瘤病毒引起）與癡呆症之間的聯繫。去年發表在《科學》雜誌上的一項具有里程碑意義的項目鞏固了另一種聯繫：流行病學家分析了 20 年來 1000 萬美國士兵的血液檢測數據，報告說如果不先感染愛潑斯坦-巴爾病毒，幾乎不可能發展為多發性硬化症——一種無處不在的病毒長期以來被懷疑引起 MS 的病原體。

受那篇論文的啟發，美國國立衛生研究院 (NIH) 的研究人員想知道他們是否可以挖掘其他大型數據庫以梳理出更多關聯。他們專注於病毒與六種神經退行性疾​​病的聯繫：阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、癡呆症、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症和血管性癡呆症。（一些科學家質疑 MS 和血管性癡呆是神經退行性疾​​病。）

在包含數字醫療保健數據的大型芬蘭生物庫 FinnGen 中，研究人員發現近 26,000 人患有其中一種腦部疾病。然後，他們檢查了同一個人是否也感染了多種病毒。在 45 個案例中，他們發現了顯著的感染-腦部疾病「配對」，這意味著患有腦部疾病的人比近 309,000 名沒有腦部疾病的對照組更有可能感染這種疾病。

然後，研究人員在另一個大型數據庫 UK Biobank 中尋找相同的 45 個配對，他們在那里分析了來自 106,000 人的數據，其中包括超過 96,000 名對照。他們只能複制 22 個關聯。這是他們在研究中關注的對象。

進展為肺炎的流感最常與神經退行性疾​​病相關：該團隊今天在Neuron上報告說，它與除 MS 以外的所有疾病呈正相關。癡呆症是最常與病毒感染相關的腦部疾病；它與六種不同的疾病有關，包括伴有或不伴有肺炎的流感和病毒性腦炎，這是一種罕見的大腦感染，可由許多不同的病毒引起。在阿爾茨海默病和病毒性腦炎之間發現了最強的關聯——與對照組相比風險升高了 31 倍。其他海拔較為溫和；例如，流感與癡呆症風險增加大約五倍有關。

沒有病毒感染與對神經退行性疾​​病的保護作用相關。幾乎所有的病毒-疾病配對都涉及「嗜神經」病毒——那些可以侵入中樞神經系統的病毒，例如單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒以及一些流感病毒株。

但專家說，這項研究的警告和弱點很多。最突出的是，配對只是關聯；他們並不能證明病毒會導致腦部疾病。例如，可能有遺傳原因使某人更容易感染病毒和帕金森症。其他環境暴露也可能在引起神經退行性疾​​病方面發揮作用。

美國國立衛生研究院阿爾茨海默氏症和相關癡呆症中心負責人、資深作者安德魯·辛格爾頓 (Andrew Singleton) 承認：「要嘗試從機制上將病毒暴露與神經退行性疾​​病風險聯繫起來，還需要做大量工作。」

事實上，牛津大學遺傳流行病學家 Cornelia van Duijn 說，作者分析的一個關鍵部分破壞了病毒引發疾病的觀念。作為研究的一部分，該團隊使用芬蘭的數據來檢查感染後 1 年、5 年和 15 年時每種病毒-疾病配對的關聯強度。由於神經退行性疾​​病需要數年或數十年才能發展，因此人們可能預計 15 年後風險最高。但作者的發現恰恰相反：對於幾乎每一對，感染後 1 年的風險升高最大，並隨著時間的推移而降低。

「這通常是流行病學家的一個標誌，」Van Duijn 說，表明病毒感染可能不是導致疾病的原因，而是它的副產品。她說，眾所周知，例如，在診斷出癡呆症之前的幾年裡，人們會「在代謝和免疫方面變得一團糟」。

此外，作者基於電子病歷的診斷，這意味著他們只確定了病毒感染，這些病毒感染使人們病到足以去看醫生或降落在醫院。這可能會導致團隊遺漏數以千計的幾乎沒有或沒有症狀的感染，從而可能使結果產生偏差。

此外，哈佛大學公共衛生學院的流行病學家、2022 年科學論文的資深作者阿爾貝托·阿斯切里奧 (Alberto Ascherio) 說，健康記錄數據庫中的診斷代碼可能具有欺騙性。例如，醫生在為該疾病訂購測試時可能會使用 MS 代碼；測試返回陰性後，代碼可能會保留在記錄中。Ascherio 說，這項研究「實際上是在研究一個顯然不是為解決這些問題而設計的數據庫中的相關性——這是一個巨大的局限性。」

對於這篇科學論文，Ascherio 和他的同事從冰箱中提取了血清樣本並檢查了它們的抗體，以獲得美國軍事數據庫中的一個人是否以及何時感染愛潑斯坦-巴爾病毒的黃金標准證據。Van Duijn 說：「這是一個了不起的發現，但現在這個發現……沒有那麼漂亮，也沒有那麼強大。」 「所以它在流行病學上有相當多的缺陷。」

作者也承認了這一點。「我們只是在這裡進行數據挖掘，試圖獲得洞察力，」資深作者、美國國立衛生研究院中心高級分析負責人 Mike Nalls 說。「但這需要一大批科學家試圖進行後續研究。」

Ascherio 說，儘管如此，這篇論文仍在發揮重要作用。「這是一個絕對值得更多關注、更多研究的話題，」他說。「我很高興它們引起了人們對一個可能對公共衛生產生重大影響的話題的關注。」