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2024 年 4 月 13 日
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【曾子固專欄】為什麼RNA環可能成為下一個重磅藥物?

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文 / 曾子固

埃利·多爾金(Elie Dolgin)發表在最新一期《自然》(Nature)的<為什麼RNA環可能成為下一個重磅藥物>( Why rings of RNA could be the next blockbuster drug)指出,針對 COVID-19 的 RNA 疫苗的商業成功激發了人們對環狀 RNA 作為下一代療法的興趣。

RNA技術有一個關鍵的缺點

基於RNA的疫苗是COVID-19大流行的英雄。他們創造了歷史上收入最高的藥物發佈記錄,他們的發展在今年的諾貝爾生理學或醫學獎中得到了認可。但人們早就知道這項技術有一個關鍵的缺點:RNA以其通常的線性形式是短暫的。在幾個小時內,細胞中的酶降臨到分子上,將其咀嚼成碎片。RNA的短暫性對於疫苗來說並不是一個大問題:它只需要在短時間內編碼蛋白質即可引發免疫反應。但對於大多數治療應用來說,擁有可以停留更長時間的RNA會好得多。

十幾家生物技術公司工程尋求環狀RNA的治療

這就是環狀RNA或circRNA的用武之地。將RNA轉錄本的末端綁在一起,許多RNA咀嚼酶就沒有什麼可以沉浸其中的了。作為一種環,RNA獲得了穩定性和壽命,理論上可以增加其治療潛力,即使在低劑量水準下也是如此。

「通過一次遞送,你可以獲得相當持久的蛋白質生產,」加利福尼亞州斯坦福大學醫學院的分子遺傳學家,馬薩諸塞州劍橋市Orbital Therapeutics的科學聯合創始人Howard Chang說 – 這是現在正在尋求基於工程環狀RNA的治療的十幾家生物技術公司之一。

100個新藥項目的承諾還有很長的路要走

在過去三年中,這些生物技術公司總共籌集了超過1億美元的風險投資資金,許多大型製藥公司現在也涉足這項技術。他們相信無論線性RNA能做什麼,其更具彈性的環狀對應物都可以做得更好。持者預計circRNA將成為製藥行業的首選RNA平臺,並可能導致從下一代疫苗和罕見疾病治療到抗癌劑等產品。此類藥物的首次人體試驗於8月開始。

但是,正如一家初創公司所預測的那樣,環狀RNA距離開啟一場革命或實現到十年末100個新藥項目的承諾還有很長的路要走。circRNA增加的彈性是否使其能夠超越其他持久的治療方法 – 如傳統的基因療法或新興的基因編輯技術 – 仍然是一個正在進行的研究和科學探究領域。

迴圈RNA是狗屎?

「不要誤會我的意思,我認為迴圈RNA是狗屎,」馬薩諸塞州波士頓的合成生物學公司Strand Therapeutics的聯合創始人兼首席執行官Jake Becraft說,該公司正在一些藥物專案中使用circRNA。「但是,人們完全掩蓋了令人難以置信的挑戰。研究人員在1976年發現了自然界中的第一個環狀RNA,當時德國的一個研究小組在植物中描述了一系列小的病毒樣RNA病原體,這些病原體呈閉合的環形形式。五年後,研究人員在人類和其他哺乳動物細胞中發現了這些分子。然而,直到2010年代,研究人員才能真正瞭解環形RNA在各種細胞類型中的程度,並發現它們在指導生物活動方面的多方面作用。

在大多數情況下,它們的作用是與調控分子結合以介導基因表達。但一些circRNA也可以編碼蛋白質 – 科學家們很快意識到這種功能可能具有治療潛力,只要他們有辦法從頭開始製造RNA圓圈。

兩種可能的解決方法來創建合成環狀RNA

在細胞中,圓圈通過一種稱為反向剪接的非常規信使RNA處理模式產生。通常,RNA剪接的操作與膠片編輯非常相似,非編碼片段被切除,其餘編碼部分連接在一起。但在某些情況下,RNA會發生意想不到的轉變,自行摺疊,捏斷並形成一個獨立的環。

反向剪接需要在各種蛋白質之間錯綜複雜的舞蹈,所有這些蛋白質都天然存在於細胞內,但在實驗室工作臺上不容易獲得。因此,在1990年代初期,研究人員提出了兩種可能的解決方法來創建合成環狀RNA。

一種使用DNA橋將RNA鏈的末端固定在一起,而另一種酶將其密封,這一過程稱為連接3.另一種利用特殊RNA序列本身的酶特性,當兩個這樣的序列以髮夾形式配對時,它們可以引發交叉連接反應,形成環。

下一代冠狀病毒疫苗:圖形指南

這讓一切變得不同。合成RNA現在可以有效地迴圈化,即使使用更長的序列也是如此7.在小鼠中進行的實驗表明,這些circRNA可以在數天內引發蛋白質產生,而線性mRNA僅在約24小時內產生蛋白質。8.這種迴圈化技術於2018年首次報導,並迅速成為該領域體外circRNA合成的首選方法。

「這真的讓事情變得更有效率,」馬里蘭州弗雷德里克美國國家癌症研究所的RNA生物化學家Jason Rausch說,他在自己的circRNA專案中採用了這項技術。

2019年,Wesselhoeft和Anderson與生物技術企業家Raffaella Squilloni一起成立了一家公司,將該平臺商業化。最初被稱為Oroboros Bio,以神話中的蛇形成一個環來吞噬自己的尾巴,這家初創公司後來更名為Orna Therapeutics。

作為Orna的分子生物學負責人,Wesselhoeft繼續完善和優化這一過程。最終,他製作了一種超長的circRNA編碼肌營養不良蛋白,這是一種杜氏肌營養不良症中缺乏的巨大蛋白質。轉錄本包含近12,000個核苷酸。Wesselhoeft說,肌營養不良蛋白「是人類基因組中你想要表達的最大的東西」。然而,Orna並不是唯一一家磨練其迴圈化工藝的初創公司,其他公司也採取了不同的方法來構建circRNA。

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