【洪存正專欄】死亡器官活起來！

張康妮(CONNIE CHANG)在國家地理雜誌發表的<科學家們正試圖復活大部分死亡的器官——這就是原因>(Scientists are trying to resurrect mostly dead organs—here’s why)指出，對豬進行的令人瞠目結舌的研究給人們帶來了希望，即新的保存策略可以結束移植器官的嚴重短缺。(Jaw-dropping studies in pigs have given hope that new preservation strategies could end a deadly shortage of transplant organs.)

文 / 洪存正 綜合報導

生與死之間的界限不那麼清晰

張康妮說，耶魯大學的研究人員讓豬腦細胞在死後數小時內進入「勉強存活」的狀態。研究小組的一名成員拿著該研究的豬腦，旁邊是一袋過飽和血紅蛋白和一袋名為 OrganEx 的藍色溶液，它有助於減緩細胞死亡。當耶魯大學神經科學家 Nenad Sestan 在一頭死後數小時的豬的大腦中使用營養素、蛋白質和藥物進行復甦時，他發現生與死之間的界限並不像他曾經想像的那麼清晰。他的目標不是讓大腦恢復活力，而是研究它的線路。他在 2019 年發表了轟動性的結果後，世界各地對他實驗室活動的興趣如潮水般湧來。

「耶魯大學和其他地方的很多同事都來敲我們的門說，『我們需要在腎臟中嘗試這個，我們需要嘗試那個，』」Sestan 說。所有這些興趣促使他和他的團隊配製了一種解決方案，他們將其命名為 OrganEx，當通過循環系統泵送該溶液時，可以恢復已經死亡一個多小時的動物的多個器官的功能。「我是一名神經科學家，」塞斯坦笑著說。「在我最瘋狂的想像中，我從沒想過我會在腎臟、心臟或其他器官上工作。但器官移植未被滿足的需求確實激勵了我們。」

移植醫學中的一切都是與時間賽跑

張康妮指出：僅在美國，就有超過6,000 名患者在等待器官移植時死亡，每年有 70 萬人死於終末期器官疾病。世界衛生組織估計，全球只有 10% 需要器官移植的人能夠獲得器官移植；然而，每年都有數以千計的捐贈器官因為沒有立即保存而最終被扔進垃圾桶。例如，2012 年，美國移植了 2,421 顆心臟和 1,634 顆肺，但浪費了 5,723 顆供體心臟和 6,510 顆供體肺。

心臟停止跳動後，必須立即採集器官才能用於移植。出於這個原因，大多數來自已經獲得生命支持的腦死亡器官捐獻者。一旦去除這種支撐，器官就會被保存下來——通常是將它們放在冰上，這樣可以減緩新陳代謝和細胞死亡。但塞斯坦的工作有一天可能會突破這一限制的界限。「Sestan 的團隊所做的是在器官恢復之前爭取時間——這在我們談論擴大供體庫時很重要，」約翰霍普金斯重建移植項目的移植外科醫生 Gerald Brandacher 說，他非常熟悉這些挑戰。「移植醫學中的一切都是與時間賽跑——這是我們最寶貴的資源。」

他們在豬身上完成的工作於今年 8 月發表，標誌著首次多個器官——心臟、肝臟、大腦和腎臟——可以被拯救並發揮功能，即使動物沒有被冷卻並且已經被冷卻。死了一個小時。耶魯大學神經內科科學家 David Andrijevic 說，通過一次干預恢復多個器官將增加器官供應，因為包括那些通常會被丟棄的器官，例如那些在家中死亡且無法立即取回屍體的患者。塞斯坦團隊的成員。

不將這種公認的死亡作為終結的觀念

「對我來說，看到我們能夠恢復全身的循環和細胞真的很令人驚訝，因為一旦你死了，就會有生化級聯反應開始破壞細胞並阻止血液流動，」Sestan 說。「你不能只取用抗凝劑處理過的血液並進行灌注，這就是為什麼以前從未這樣做過——它根本不起作用。」

這項研究和其他 類似的發展顛覆了這個領域——改變了我們對細胞和組織死亡的方式和時間的理解，並發現了讓它們保持活力的替代方法。「耶魯大學小組證明，屍體中的細胞在屍檢後(至少一小時)不會受到不可逆轉的損傷，」紐約大學朗格尼分校的重症監護醫生薩姆帕尼亞說。「因此，我們沒有將這種公認的死亡作為終結的觀念，而是認識到你可能會死，但開發治療方法讓你復活的潛力是存在的。」

為什麼細胞會死亡

與無數醫療劇中的描述不同，當心臟停止向全身輸送富含氧氣和營養的血液時，大腦（和其他器官）不會立即死亡。「相反，這是一系列更持久的事件，它打開了一個窗口，我們可以在其中進行干預、停止該過程，甚至啟動細胞的恢復，」Andrijevic 說。

耶魯大學一項研究的幻燈片包含研究中豬的肺、心臟、肝臟、大腦、胰腺和腎臟的微切片。該研究的幻燈片包含研究中豬的（從上到下）肺、心臟、肝臟、大腦、胰腺和腎臟的微切片。腎臟組織顯示出相對較少的分解或任何生命終止後數小時的死亡跡象。 我們的器官之所以茁壯成長，是因為每個細胞內都有數以千計的小型發電站，稱為腺粒體，它將食物轉化為能量，為基本活動提供燃料——包括呼吸、思考和跑步——同時清除有毒副產物。但在血流停止（稱為局部缺血）後的瞬間，這種平衡發生了變化。腺粒體消耗越來越少的營養物質並積累最終毒害並殺死細胞的廢物。

雖然腺粒體通常在氧氣的幫助下產生能量，但它們可以切換到效率較低的低氧過程，並在它們持續時使用身體的燃料儲備——通常是五分鐘左右。當能量水平總是直線下降時，早期的犧牲品就是細胞的離子平衡，它控制著細胞間的通訊和能量的產生。「就像一艘需要不斷抽水以避免沉沒的船，細胞有不斷排出鈣和鈉的泵，」Parnia 解釋道。然而，如果沒有能量為它們提供動力，位於細胞膜中的泵就會失效，鈣、鈉和水就會湧入。

升高的鈣會激活分解 DNA 並咀嚼細胞骨架的酶，細胞骨架賦予細胞結構。高濃度的鈣還會觸發線粒體的自毀按鈕或細胞凋亡。「但細胞凋亡是一個平均長達 72 小時的過程，」Parnia 說。

挽救大腦功能，開闢了一個全新的醫學領域

與此同時，自由基——過氧化氫和超氧化物等不穩定的分子——會破壞細胞膜並使酶失活，從而造成嚴重破壞。如果心肺復甦術或其他救生措施突然恢復了血流，矛盾的是，它可能會引發第二波更具破壞性的破壞浪潮：血管滲漏、組織腫脹和細胞死亡加速。

帕尼亞將這種現像比作地震后海嘯造成的破壞。地震為場景奠定了基礎，但海嘯往往造成的傷害最大。「通過採取抗海嘯措施或針對繼發性損傷過程的治療，我們可以挽救大腦功能，這開闢了一個全新的醫學領域，」Parnia 說。「耶魯大學的研究小組非常漂亮地展示了這種現象」——控制血液和氧氣如何恢復到組織中的好處。

拯救垂死器官的新方法

然而，臨床實踐往往落後於科學。帕尼亞表示，包括許多醫生和科學家在內的大多數人對死亡的理解已經過時。「我們從小就被認為死亡是永久性的終結——而沒有意識到死亡是永久性的終結只是因為我們沒有治療方法。這不一定是細胞的永久性終結，」他說。

為了證明細胞和器官可以在傳統認為的很久之後恢復，耶魯大學的團隊在豬身上誘發了心臟驟停——這些動物是因為它們的相似性而被選擇的，比如大小，與人類——並將屍體在室溫下放在手術台上一個小時。

一個小時後，研究人員將靜脈注射器連接到豬身上，並將藍寶石溶液 – OrganEx – 注入循環系統。灌注液是一種專有混合物，含有「氨基酸、維生素、代謝物和 13 種不同化合物的藥物混合物，這些化合物經過優化可促進細胞健康、減少細胞應激和死亡，並抑制炎症，」Andrijevic 說。該溶液與動物自身的血液混合，在機器的幫助下循環 6 小時——類似於用於為受傷患者提供臨時心血管支持的ECMO心肺裝置。但是這個設備包含特殊的泵來輸送 OrganEx 而不會切碎毛細血管，一個透析單元來過濾掉毒素，以及傳感器來監測流體壓力和流量。

作為對照，一些動物未經處理；一個小時後，其他人接受了 ECMO 治療——ECMO 用於將注入氧氣且不含二氧化碳的血液泵送到全身。

在外部諮詢委員會和其他專家的參與下設計，實驗遵循人道動物治療標準；豬被麻醉並給予神經元阻滯劑以防止它們恢復意識。「我們想看看我們能在多大程度上恢復或逆轉受損器官中細胞的死亡。我們的工作不是讓動物復活，」Sestan 說。

當研究小組在顯微鏡下檢查經過 OrganEx 處理的大腦、心臟、肝臟和腎臟切片時，他們發現它們看起來更像是健康組織，而不是對照動物的崩解組織。

單細胞 RNA 測序——提供細胞內發生的分子過程的實時快照——表明經過 OrganEx 處理的豬的器官恢復了基本功能，如 DNA 修復和維持細胞結構，同時防止細胞死亡。此外，心臟細胞開始跳動，肝細胞恢復從血液中吸收葡萄糖的任務。然而，Sestan 敦促在解釋結果時要謹慎。「我們可以說心臟在跳動，但它在多大程度上像健康的心臟一樣跳動——這需要更多的研究。」

未來目標：儲存和改善器官

 加州大學洛杉磯分校的心胸外科醫生 Abbas Ardehali說，最終移植科學家的目標不僅僅是保存供體器官，而是在將它們移植到接受者體內之前改進它們。箱式系統——一種在器官離開體外時為心臟和肺維持生理條件的機器。「在接下來的十年左右，我預計我們獲取的器官將與我們將要移植的器官大不相同，」他說。

例如，基因療法可能有一天會改造供體器官，使其與接受者的生物學相匹配。「想像一下未來會是什麼樣子。你進來，得到你的新腎臟，然後回家——不需要服用免疫抑製劑，」Ardehali 說。

其他研究人員，如英國劍橋 Babraham 研究所的分子生物學家 Hanane Hadj-Moussa，從大自然中汲取靈感——從林蛙和裸鼴鼠身上汲取器官保存策略的靈感，這些動物可以在寒冷或低氧——類似於人體在心臟不再循環血液時的經歷。「例如，為了在冬眠期間節約能源，它們會關閉許多非必要的過程，」Hadj-Moussa 說。學習如何關閉供體器官中的這些過程可能有助於保護它們。

將出現用抗凍蛋白治療人體器官的研究

Brandacher 正在探索來自一種北極魚類的抗凍蛋白是否可以防止器官中形成冰晶——冰晶會破壞細胞。Brandacher 說，他和他的合作夥伴現在已經證明，將抗凍蛋白添加到保存液中可以讓他們在零下 6 到 8 攝氏度之間保存器官。他的團隊也在使用這些蛋白質來觀察它們是否可以將器官溫度降低到負 150 攝氏度——在這一點上，生物時間停止並且「我們可以考慮器官庫」。到目前為止，Brandacher 的研究僅限於動物，但他預計在未來一年左右的時間裡，將出現用抗凍蛋白治療人體器官的研究。專家表示，可以治愈移植用受損器官的技術進步也可能對患者有所幫助。

但 Sestan 尚未考慮潛在的臨床意義，更願意專注於器官移植。他的下一個目標是測試 Organ-Ex 處理過的器官——包括將它們移植到受體豬體內，以評估它們在活體動物身上的功能。「我們必須小心，」他說，「不要去猜測什麼時候才能真正影響和改變社會。」