【于思專欄】日本基因組編輯技術將帶來革命

蒂姆.霍尼亞克Tim Hornyak發表在《自然》(Nature)上的<日本科學如何努力重申其研究實力>(How Japanese science is trying to reassert its research strength)指出，「生命科學和國際合作的成功可能是推動日本高質量產出的關鍵。」(Successes in life sciences and international collaboration could be key to boosting the country’s high-quality output.)在馬薩諸塞州波士頓的哈佛醫學院學習基因組編輯五年後，西田敬二於 2013 年回到日本，很快就感到擔憂。他的祖國將如何在這個新領域競爭？當時基因編輯技術 CRISPR-Cas9 因其廉價剪接和重排基因的開創性潛力而成為頭條新聞，為治癒許多疾病帶來了希望。

文 / 于思 綜合報導

「我擔心日本沒有趕上基因組編輯技術即將帶來的革命，」西田說，他現在是神戶大學生物生產工程實驗室的合成生物學家。

自 2015 年以來，追踪 82 種高質量自然科學期刊的研究出版物的自然指數中有關日本產出的數據表明，西田對日本在其領域落後的擔憂並不是一個孤立的問題；2015 年至 2021 年間，該國調整後的指數份額下降了 19.1%。

神戶大學——按 2022 年份額在日本排名第 24 位——過去幾年的自然指數產出也有所下降。其調整後的份額從 2017 年到 2022 年下降了 37.9%（2022 年的數據近似於 2021 年 10 月到 2022 年 9 月的 12 個月窗口）。

然而，有新跡象表明，日本科學可能正在轉危為安。根據自然指數數據，自 2019 年以來，日本的產量下降並未持續。從 2019 年到 2020 年，其調整後的份額增長了 4.1%，但次年仍下降了 5.2%。生命科學是日本研究似乎表現更好的一個領域；其在該領域的調整後份額從 2017 年到 2021 年下降了 7.7%，份額下降幅度低於自然指數涵蓋的其他主題。與此同時，神戶大學在生命科學領域的份額自 2019 年以來一直在持續上升。

新鹼基編輯技術改變 DNA 的組成來編輯基因組

日本研究表現中這些潛在的萌芽可能要歸功於西田等生命科學研究人員一直在追求的工作。回到日本後，西田開始著手設計一種方法，使日本能夠在基因編輯這一新興產業中發揮重要作用。西田希望解決 CRISPR–Cas9 的一些局限性，正如他所描述的那樣，CRISPR–Cas9 並不總是在精確的目標位置切割基因。他很幸運能夠從另一位化學家 Akihiko Kondo 那裡獲得資助和自由，他是他在神戶大學的導師。

2016 年，經過三年的研究，西田和他的同事發表了一篇論文，其中描述了他的新鹼基編輯技術，該技術通過原位改變 DNA 的組成來編輯基因組，而不是像 CRISPR 那樣剪切和粘貼新基因—— Cas9。

研究有助於治療炎症性腸病、癌症和神經系統疾病

「傳統 CRISPR 基因組編輯的問題與其 DNA 切割過程有關，這會對細胞造成毒性或可能導致不可預測的編輯結果，」Nishida 說。

西田從美國風險投資基金籌集了約 370 萬美元，並於 2017 年成立了 Bio Palette 以將他的研究商業化。這家同樣位於神戶的生物技術公司正在開發 Target-AID，這是一種用於針對微生物組的療法的編輯技術。Bio Palette 的研究人員認為，這可能有助於治療炎症性腸病、癌症和神經系統疾病。迄今為止，該公司已從投資者那裡籌集了約 1500 萬美元。

Bio Palette 並不是過去幾年從神戶大學研究中剝離出來的生命科學公司的唯一例子。2020年，近藤與Rohto Pharmaceutical和Taiyo Oil等日本公司合作，帶領神戶研究小組成立了Bacchus Bio Innovation，作為生物鑄造廠。該小組設想了一個工廠，可以抽出有用的轉基因生物，例如酵母，可以用作藥品或化學產品的原材料。

日本決定以750 億美元捐贈基金投資研究

然而，要讓日本在其他機構和領域複製這些成功，並因此維持其自然指數表現的逆轉，將需要政策制定者的共同努力。位於東京的國家科學技術政策研究所規劃部主任 Yuko Aihara 說：「日本研究的複興應該有一個整體的方法。」 Aihara 說，大學管理和研究能力需要提高，博士生需要得到支持，研究時間需要得到保障，並與教學等其他職責分開。

今年早些時候，日本政府決定以10 萬億日元（合 750 億美元）的捐贈基金投資一批選定的大學，使它們能夠開展世界一流的研究並在全球範圍內展開競爭。這對日本大學研究精英來說是個好消息，但它讓許多不被視為科學明星的機構和研究人員靠邊站。

「我們專注於年輕的研究人員，尤其是那些從國外歸來並需要初創企業資金的人，」總部位於東京的日本生命科學基金會負責人 Yukihide Hayashi 說，該基金會旨在通過支持 12 個國家來改善整體公共衛生每年有 100 萬日元的預算資助年輕的研究人員。「我們正試圖用很少的預算培養那些將來會成為優秀研究人員的人。」 Hayashi 說，這與日本大型資助組織所青睞的標準資助模式不同，後者資助更傳統的研究計劃。

將醫學研究成果迅速轉化為治療方法

最近成立的機構也在努力有所作為。Hayashi 將日本生命科學研究中的微小進步歸功於日本醫學研究與開發機構 (AMED) 的創建，這是一個由政府監督的國家資助機構。該機構於 2015 年在前首相安倍晉三的領導下成立，旨在將醫學研究成果迅速轉化為治療方法。

例如，AMED 支持由北海道大學的 Satoshi Ichikawa 領導的一個團隊進行的研究，該團隊設計並合成了一種抗生素以靶向對多種藥物具有耐藥性的細菌。在另一項努力中，該機構幫助進行了臨床試驗，以驗證總部位於大阪的製藥公司 Shionogi 開發的冠狀病毒疫苗。這家製藥商於 2022 年 11 月向衛生部申請了該疫苗的批准，這是日本第一個本土生產的 COVID-19 疫苗。Shionogi 不確定具體需要多長時間才能獲得批准，但此類過程通常需要大約 12 個月。

預算和攻讀博士學位的學生減少

這方面的一個例子也是在生命科學領域，11 月宣布由總部位於東京的衛材製藥公司和總部位於馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司 Biogen 開發的一種名為 lecanemab 的阿爾茨海默氏症藥物為患者。在一項對近 1,800 名參與者進行的為期 18 個月的研究3中，與安慰劑相比，服用該藥物的人認知能力下降速度減慢了 27%。lecanemab 以 Leqembi 的名稱出售，靶向一種稱為澱粉樣蛋白-β 的蛋白質，這種蛋白質在大腦神經元之間形成。2023 年 1 月，美國食品和藥物管理局通過加速程序批准了該藥物用於治療嚴重疾病，這是過去兩年中第二種獲得此類批准的阿爾茨海默氏症藥物。

在研究中三名患者死亡引發了對潛在危險副作用的擔憂後，監管機構仍在監測有關 lecanemab 安全性的數據。儘管如此，它是同類藥物中第一個在強有力的臨床試驗中阻止精神衰退的藥物，並引發了極大的期望。

然而，日本仍然面臨其他可能阻礙其進步的頑固問題。一是攻讀博士學位的研究人員人數不斷減少，這是一個與國家人口減少有關的問題，該問題在 2008 年達到頂峰，此後一直在持續下降。

「在日本，越來越少的學生有興趣攻讀博士學位並從事研究工作，」西田說。「我正試圖通過開發一個學術界、工業界和企業家以更有活力的方式互動和交流知識和人才的生態系統來擴展科學研究人員的職業生涯。」 例如，西田的研究生參加特殊課程，學習商業和金融策略。他們還接受過根據實驗室研究制定商業計劃和提案的培訓。

挑戰關於染色質結構組織的傳統智慧

與西田一樣，生物物理學家 Kazuhiro Maeshima 在加入位於靜岡的國家遺傳學研究所 (NIG) 的基因組動力學實驗室之前，受益於多年的海外研究。

「當然，日本的大學有學術自由，但教授們忙於教育職責，尤其是對本科生而言，無法開展他們的研究，」Maeshima 說。「我們的 NIG 是一個小型遺傳學研究所，但我們有很多學術自由。本質上，我們可以做我們想做的事。這在日本可能很少見，但我們相信這是進行令人興奮的研究的關鍵因素。」

從那以後，他的研究挑戰了關於染色質結構組織的傳統智慧，染色質是在細胞中形成染色體的 DNA 和蛋白質的混合物。國際合作仍然很重要：Maeshima 說他熱衷於與澳大利亞的同事合作，因為該國的研究社區規模相對較小，但質量很高，而且與日本大致處於同一時區。

展望未來，他將日本科學的希望寄託在年輕人身上。「日本科學面臨的主要挑戰是預算減少和攻讀博士學位的學生人數減少，」Maeshima 說。「然而，儘管日本的科學可能面臨越來越困難的時期，但我還是很樂觀，因為總有一些年輕、有才華和積極進取的人可以進行激動人心的研究。」