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【于思專欄】慢性B型肝炎免疫調節新療法

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文 / 于思

新英格蘭醫學期刊(NEJM)最新一期報告Geoffrey Dusheiko等學者,對慢性B型肝炎的創新治癒性治療策略進度。新療法可能重塑慢性B型肝炎的治療,正持續坦率認識到為慢性B型肝炎尋找治癒方法的過程面臨著無數挑戰。

全球估計有2 .96億人患慢性B型肝炎

目前對B型肝炎的診斷和治療水準還不夠。2019年的資料表明,約10%的B型肝炎患者知曉自己狀況。在這一人群中,2019年時,診斷為B型肝炎的人中只有約660萬接受了治療。WHO非洲區在HIV檢測和治療方面處於領先地位,但截至2019年底,該地區8200萬B型肝炎患者中只有2%得到診斷,當前感染者中只有0.1%接受治療。雖然我們的目光超越了當前療法,但我們不應該忽略提高B型肝炎現有抗病毒療法的認識度和可及性這一首要責任。

慢性B型肝炎是由B型肝炎病毒(HBV)引起,HBV是一種可高複製的嗜肝DNA病毒,會導致輕微疾病或重度肝損傷。慢性B型肝炎的臨床疾病譜從無症狀到進行性肝纖維化、晚期肝硬化和肝細胞癌。全球估計有2 .96億人患慢性B型肝炎,其中2.21億人在低收入和中等收入國家。如果不進行干預,HBV死亡人數預計將在2035年達到114萬的峰值

免疫調節療法正在試驗中

早期資料提示,單純使用新型直接抗病毒藥不足以恢復有效的免疫控制。因此,目前正研究免疫調節療法,此類療法通過啟動或替代內源性免疫來恢復和補充耗竭、稀少或功能失調的HBV特異性T細胞和B細胞應答。

當前臨床試驗正研究在siRNA和核酸聚合物基礎上加用聚乙二醇干擾素α。有幾種口服選擇性toll樣受體激動劑正在試驗中,但迄今為止,動物模型中獲得的有前景結果尚未在臨床研究中得到證實。

預防和控制 預防性疫苗接種

將HBV疫苗納入擴大免疫計畫降低了5歲以下兒童的B型肝炎患病率,並減少了慢性B型肝炎和肝細胞癌的新發病例74。儘管世界衛生組織(WHO)進行了宣傳,但全球的出生時首針疫苗接種(即出生後24小時內接種疫苗)率並不令人滿意。此外,在高病毒血症負荷(>2×105 IU HBV DNA/mL)母親所生嬰兒中,有10%以上可能出現疫苗防護失敗。目前的HBV A2(血清型adw)疫苗可能無法完全預防感染西非基因型E(血清型ayw4)等的母親發生的母嬰傳播,這可能解釋了為何有出生時首針疫苗接種,但仍發生母嬰傳播。在妊娠晚期使用核苷類似物預防圍產期感染的依據已得到公認,但該方法需要在妊娠期檢測HBsAg和HBV DNA。

篩檢和一級預防

為減少新發急性B型肝炎,美國免疫接種諮詢委員會 (Advisory Committee on Immunization Practices)建議19~59歲成人普遍接種B型肝炎疫苗,並放寬了對60歲或以上人群的疫苗接種建議。該委員會建議對所有成人(≥18歲)接受一次性B型肝炎篩檢。

WHO建議對大多數受影響人群(注射毒品者、男男性行為者、性工作者、人類免疫缺陷病毒[HIV]攜帶者、醫務人員、來自B型肝炎流行地區的移民、HBV陽性母親的子女)、臨床懷疑患慢性病毒性肝炎的人以及感染者的家人或性伴侶進行重點檢測。在HBsAg陽性率超過2%的地區,建議對一般人群進行檢測。遺憾的是,這些綱領性政策在B型肝炎流行的許多地區沒有得到實施,在這些地區,目前的干預措施無法實現2030年消除B型肝炎的目標。

單純預防性接種疫苗無法減輕B型肝炎負擔。由於篩檢、檢測和治療不充分,以及就醫時間晚,HBV仍然是一個普遍的死亡原因,也是全球公共衛生工作的重大失敗。對於各機構而言,關鍵是推進負擔得起的診斷方法,從而發現符合治療條件的孕婦和其他患者。抗病毒藥仿製藥的費用不是障礙。缺乏社區醫療服務和轉診比低廉的藥物費用構成了更大障礙。

HBV病毒學特徵

HBV是一種部分雙鏈DNA病毒。生命週期和治療靶點見圖1和圖2。球形42 nm病毒體包括包膜,包膜內30 nm的核衣殼,以及核衣殼內的3.2 kb環狀DNA基因組。病毒體包膜的脂質雙層包含大(42 kD)B型肝炎病毒表面蛋白(LHBs)、中等(33 kD)表面蛋白(MHBs)和小(26 kD)表面蛋白(SHBs)。負鏈HBV DNA基因組是在3.5 kb前基因組RNA(pgRNA)和HBV聚合酶共同包裝在二十面體核衣殼內後,通過pgRNA反轉錄合成。

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