子宮腺肌症與不孕症的相關性

文 / 吳孟興醫師(成功大學醫學院婦產學科教授，婦產部生殖內分泌科主任)

 子宮腺肌症與不孕症的相關性十分複雜，嚴重影響整個懷孕的過程，常合併有子宮內膜異位症及骨盆腔黏連的情況。

子宮腺肌症是相當常見的婦產科疾病，或稱子宮肌腺症(瘤) ，與造成子宮內膜異位症的原因相似，在子宮肌肉層出現類似子宮內膜之腺體組織，隨著月經來潮在子宮肌肉層內反覆發炎與出血，造成子宮肌肉局部纖維化增厚。

影響懷孕的機會與生活品質

如同造成子宮內膜異位症的原因一樣，月經時子宮內膜剝落出血，但是因為累積在子宮肌肉層中排不出來，造成劇烈的經痛，並且在肌肉層裡把正常子宮的肌肉纖維破壞，造成子宮無法收縮，使得月經期血量增加產生貧血，此外肥厚增生的子宮也會造成壓迫膀胱、輸尿管與大腸等相關症狀，骨盆或性交疼痛，會影響懷孕的機會與生活品質。近年來因為婦女晚婚晚生育的比率增加。因此患有子宮腺肌症的婦女若是有生育的需求時，將面臨的不僅是醫療問題，也伴隨著相當程度的家庭社會問題。

造成子宮腺肌症的危險因子包括憂鬱病史

子宮腺肌症好發於40至50歲的婦女，常見造成子宮腺肌症的危險因子包括憂鬱病史、增加暴露雌激素的情況，例如初經較早((≤10 歲)、經期頻率較短(≤24 天)、賀爾蒙藥物的使用與體重BMI增加等；經產婦尤其是生產兩胎以上(勝算比即是事件發生的比率/事件不發生的比率odds ratio [OR] = 3.1)，可能是因為胚胎著床後滋養層細胞侵入子宮肌肉層中合併女性荷爾蒙增加所導致；以及子宮有接受過手術處理等狀況，例如有接受過子宮搔刮手術 (OR=2.2)以及曾經接受過剖腹生產 (OR=2.08)，子宮腺肌症患者曾經接受過剖腹生產的比率是 25% (相較於沒有子宮腺肌症的婦女14%曾經接受過剖腹生產手術)。

影響子宮內膜的完整性以及胚胎著床的機會

目前導致子宮腺肌症的病理機轉，除了與雌激素相關造成子宮內膜異位症的疾病概念外，新的疾病分類學概念是組織受損與修復 ’tissue injury and repair’ (TIAR) 理論，子宮內膜間質組織受到損傷後誘發局部雌激素的製造增加，繼而因為子宮內膜慢性蠕動或蠕動波增強引起的微小創傷，又重新進入TIAR循環週期，繼續不斷的產生發炎反應與從旁分泌雌激素刺激，促使疾病的生成。當脫落的子宮內膜組織碎片因為上述持續不斷的TIAR反應及增強作用導致子宮內膜跑到腹腔或透過子宮內膜基層細胞直接侵入子宮肌肉層中，繼而影響子宮內膜的完整性以及胚胎著床的機會。

子宮腺肌症的診斷需要病理組織報告確定

子宮腺肌症的診斷需要病理組織報告確定，臨床上超音波或核磁共振檢檢查可以幫忙輔助診斷，因為子宮內膜侵入子宮肌肉層會造成子宮內膜下肌肉層接合區(junctional zone)的變化，若是最大junctional zone的厚度超過12 mm、不規則的junctional zone的厚度最大與最小差距超過4 mm、或是在沒有子宮肌瘤的存在下最大junctional zone的厚度與子宮肌肉層厚度的比值超過40%，可以認為患有子宮腺肌症。若是病灶影響的範圍較輕，仍然可以自然懷孕，一旦深度與症狀較嚴重的子宮腺肌症患者則會影響生育。子宮腺肌症患者會因為子宮肌肉層的收縮增加與子宮內膜與胚胎著床相關分子異常表現而影響生育，由於局部雌激素的增加導致靠近子宮內膜的內側子宮肌肉層蠕動波增強，影響正常精子的傳送與胚胎著床，破壞子宮內膜與子宮肌肉層介面的完整性，反覆的TIAR循環週期使得子宮腺肌症更加嚴重。子宮腺肌症也會改變子宮內膜的容受性(endometrial receptivity)，尤其是影響子宮內膜蛻膜化的形成，會降低可以幫助胚胎著床相關因子 FOXO-1、HOXA-10以及LIF的表現。

子宮腺肌症對懷孕造成不少併發症

子宮腺肌症除了會影響胚胎早期發育，也會對懷孕的整個過程造成不少併發症，流產、子宮早期收縮、早期破水、早產、胎兒過小、子癲前症、剖腹生產與產後出血的機率增加，臨床懷孕率以及活產率下降。子宮腺肌症的傳統治療方式是切除子宮，近年來因為微創手術與藥物的進展，對未來仍有生育需求的子宮腺肌症婦女多一些選擇的方法，由於子宮腺肌症不是形成一顆完整的子宮內腫瘤，而是侵入擴散在子宮肌肉層中，大多情況是手術都不容易清除完全，所以對有經痛或經血過多症狀的患者，若是暫時沒有懷孕的打算時或是還未採取最後子宮切除手段前，建議先選擇內科療法為首要保留子宮的治療方式，主要的機轉是經由負回饋機制減少卵巢內生性雌激素的生成、或給與黃體素誘發子宮內膜的蛻膜化反應，造成患部組織萎縮。

手術處理後懷孕時需要注意子宮破裂的危險

一般而言針對症狀較輕的子宮腺肌症患者口服避孕藥就可以緩解經痛和經血過多的症狀；單純黃體素療法主要包含口服 (異位寧dienogest) 給與，以及經陰道避孕器 (蜜蕊娜Levonorgestrel-IUD) 置入子宮腔，直接在子宮內膜作用，目前認為皆可以長期使用；針劑gonadotropin-releasing hormone analog (GnRH-a) 注射，例如柳培林 (leuplin depot) 每三個月皮下注射一針，可影響腦下垂體抑制性腺激素的分泌，造成假停經現象；其他如口服合成之類固醇荷爾蒙(佑汝 dimetriose)等；在子宮體積較大症狀較嚴重的患者可以先以柳培林再搭配蜜蕊娜避孕器置入或口服異位寧達到最佳治療效果。其次考慮外科減積手術，根據子宮腺肌症的範圍採取傳統開腹手術或腹腔鏡手術，但是手術處理後懷孕時需要注意子宮破裂的危險 (大於1%)，機率遠高於手術切除肌瘤後懷孕的患者 (0.26%)，尤其是手術後懷孕前的超音波檢查子宮肌層厚度小於等於7毫米 (mm) 時子宮破裂的機率更可高達40%。

改善子宮內膜的容受性，以期達到早日懷孕的目的

或是可以考慮子宮動脈栓塞或海扶刀 (HIFU high-intensity focused ultrasound) 手術處理，尤其海扶刀是無創手術，利用超音波穿透肚皮將高熱量聚焦破壞子宮病灶組織，消融治療後使子宮腺肌瘤的體積減少來緩解症狀。術後只考慮自然懷孕子宮腺肌症患者的臨床懷孕率約18.2%, 但是若能接受GnRH-a停經針劑6個月的治療，相較於沒有接受的患者累積自然懷孕的機會便可以增加 (40.7% vs 15.0%).

當子宮腺肌症的不孕症患者一直無法順利懷孕或者伴隨其他造成不孕的因素，例如男性不孕症、輸卵管阻塞、骨盆腔粘連時，便建議根據疾病嚴重的程度考慮直接接受試管嬰兒等人工輔助生殖技術的幫忙 (圖四)。尤其子宮腺肌症的不孕症患者若是在治療過程中以GnRH-a停經針劑輔助，相較於沒有施打的患者可以增加臨床懷孕率 (51% vs 25%)。目前子宮腺肌症人工輔助生殖技術的的療程可以採用(超)長效GnRH-a療程的卵巢刺激計畫；或是直接先以標準的卵巢刺激療程取卵後冷凍胚胎，然後注射長效GnRH-a停經針減少子宮腺肌症的活躍性，追蹤CA-125數值到達適合的範圍後植入解凍的胚胎，治療期間也可以配合手術或是海扶刀的輔助減少病兆組織，改善子宮內膜的容受性，以期達到早日懷孕的目的。

子宮腺肌症與不孕症的相關性十分複雜

子宮腺肌症與不孕症的相關性十分複雜，嚴重影響整個懷孕的過程，由於常合併有子宮內膜異位症及骨盆腔黏連的情況，臨床上子宮腺肌症的患者部分卻只願意採用暫時性的治療方法，例如止血藥和止痛藥，其實子宮腺肌症的治療方法有很多，嚴重時甚至需要合併多種治療方式，因此當有症狀或是懷孕需求時，根據自己的情況盡早和醫師討論適合的治療方式。建議事前考慮以內科療法或是外科療法加以處理，尤其當患有子宮腺肌症的婦女有懷孕的需求卻有習慣性流產，或接受人工生殖技術卻連續性著床失敗時，更需要考慮尋求相關醫師的專業的諮詢與幫忙。