【葉德輝專欄】大腦可以控制你生病和康復

Diana Kwon在《自然》(Nature)期刊上的一篇研究<你的大腦可以控制你生病的程度——以及你如何康復>(Your brain could be controlling how sick you get — and how you recover)指出，科學家們正在破譯大腦如何編排免疫反應，希望找到治療一系列疾病的方法。(Scientists are deciphering how the brain choreographs immune responses, hoping to find treatments for a range of diseases.)，她說，全世界數百名科學家正在尋找治療心臟病的方法。但很少有人像 Hedva Haykin 那樣開始：在大腦中。

Haykin 是海法以色列理工學院的博士生，他想知道刺激大腦中與積極情緒和動機有關的區域是否會影響心臟的癒合。去年年底，在一個沒有窗戶的小顯微鏡室裡，她從一個薄薄的黑盒子裡一張一張地取出載玻片。上面是心臟切片，沒有南瓜子那麼大，來自經歷過心臟病發作的老鼠。在顯微鏡下，一些樣本明顯被梗塞後留下的疤痕損壞。其他人則在健康的紅染細胞條紋中僅顯示可見的斑點損傷。

Haykin解釋說，心臟外觀的差異源於大腦。看起來更健康的樣本來自小鼠，它們接受了與積極情緒和動機有關的大腦區域的刺激。那些標有疤痕的是來自未受刺激的小鼠。

積極的心態可以為心血管疾病患者帶來更好的結果

「一開始我們確信它好得令人難以置信，」 Haykin說，只是在重複實驗幾次之後，她才能夠接受她所看到的效果是真實的。Haykin 和她在以色列理工學院的導師——神經免疫學家 Asya Rolls 和心臟病專家 Lior Gepstein——正試圖弄清楚這是如何發生的。根據他們迄今為止尚未發表的實驗，這個大腦獎賞中心——稱為腹側被蓋區 (VTA)——的激活似乎會引發有助於減少疤痕組織的免疫變化。

這項研究源於數十年的研究，這些研究指出一個人的心理狀態對其心臟健康的影響。在一種被稱為「心碎綜合症」的眾所周知的情況下，極度緊張的事件會產生心臟病發作的症狀——並且在極少數情況下可能是致命的。相反，研究表明，積極的心態可以為心血管疾病患者帶來更好的結果。但這些聯繫背後的機制仍然難以捉摸。

大腦的守護者：特殊的免疫系統如何保護我們的灰質

羅爾斯習慣於對她實驗室的結果感到驚訝，實驗室的主要重點是大腦如何引導免疫反應，以及這種聯繫如何影響健康和疾病。儘管羅爾斯在討論她的團隊正在進行的研究的不拘一格組合時幾乎無法抑制自己的興奮，但她也很謹慎。由於她的團隊的發現往往出乎意料，在重複多次之前，她從不相信實驗結果——這是海金和她團隊中的其他人所採用的政策。「你需要一直用這些東西說服自己，」羅爾斯說。

對於羅爾斯來說，這項工作的意義是廣泛的。她想對許多臨床醫生和研究人員都意識到的一種現像做出解釋：精神狀態會對我們生病的程度以及我們康復的程度產生深遠影響。在 Rolls 看來，弄清楚這是如何發生的可以讓醫生利用精神對身體的力量。她說，了解這一點可能有助於增強安慰劑效應、消滅癌症、增強對疫苗接種的反應，甚至重新評估幾個世紀以來一直被忽視為心理驅動的疾病。「我認為我們已經準備好說可以對心身[病症]進行不同的處理。」

她是越來越多的科學家中的一員，他們正在研究大腦對身體免疫反應的控制。神經系統和免疫系統之間存在多條通信線路——從皮膚等器官中的小局部迴路，到始於大腦的遠程線路——在從自身免疫到癌症等多種疾病中發揮作用。紐約市西奈山伊坎醫學院的免疫學家 Filip Swirski 說，這個領域「在過去幾年裡確實出現了爆炸式增長」。

迷走神經激發免疫性疾病的治療方法

該系統的某些部分——例如迷走神經，一條連接身體和大腦的巨大神經纖維高速公路——激發了目前正在臨床試驗中測試的幾種自身免疫性疾病的治療方法。其他研究，調查如何招募大腦本身——一些人認為這可以提供強大的療法——仍處於初期階段。例如，Rolls 剛剛開始研究她的團隊在老鼠身上發現的通路是否也存在於人類身上。她還創辦了一家初創公司，試圖根據她的發現開發治療方法。

儘管這些進展令研究人員感到鼓舞，但仍有許多未解之謎。「我們在大腦和我們在外圍看到的效果之間經常有一個黑匣子，」里斯本尚帕利莫未知中心的神經免疫學家 Henrique Veiga-Fernandes 說。「如果我們想在治療環境中使用它，我們實際上需要了解其機制。」

一個多世紀以來，科學家們一直在尋找神經系統和免疫系統之間緊密聯繫的線索。例如，在 19 世紀末和 20 世紀初，科學家證明切斷皮膚神經可以抑制炎症的某些特徵。直到 20 世紀 90 年代後期，該領域的研究人員才開始將其與身體的主要指揮者大腦聯繫起來。當時紐約曼哈塞特北岸大學醫院的神經外科醫生 Kevin Tracey 和他的同事在研究一種實驗性抗炎藥是否有助於抑制中風引起的腦部炎症時發現了一些意想不到的事情。

腸道微生物如何導致腦部疾病

當被輸送到經歷過中風的囓齒動物的大腦中時，該藥物具有預期的效果：它減少了神經炎症。作為對照，該團隊將藥物注射到全身有炎症的動物的大腦中，認為該藥物只在大腦中起作用。令他們驚訝的是，它也在體內起作用。「這真讓人頭疼，」曼哈塞特范斯坦醫學研究所現任總裁兼首席執行官特蕾西說。

在嘗試確定藥物從大腦到身體的路徑幾個月後，研究人員決定切斷迷走神經，迷走神經是一束從大腦到心臟、肺、胃腸道和其他主要器官的大約 100,000 根神經纖維。隨著迷走神經被剪斷，腦部給藥的抗炎作用消失了。

神經元和免疫細胞簇協同工作

受這一發現的啟發，Tracey 的團隊和其他人繼續探索迷走神經——以及神經系統的其他部分——指導免疫反應的其他方式。Swirski 說，這些發展的推動力一直是科學工具的出現，這些工具使科學家能夠開始以前所未有的方式繪製神經系統和免疫系統之間的相互作用圖。

一些研究人員專注於特定的身體系統。例如，由德國慕尼黑大學心臟病專家 Andreas Habenicht 領導的團隊去年報告說，動脈壁最外層的免疫細胞和神經之間的相互作用調節了動脈粥樣硬化的進展，動脈粥樣硬化是一种血管堵塞的炎症性疾病含膽固醇等物質．與此同時，Veiga-Fernandes 和他的團隊記錄了各種組織中的神經元和免疫細胞簇，並發現了它們如何協同工作以感知損傷和調動免疫反應。他的團隊現在正在研究大腦如何控制這些小配電盤。

下丘腦神經元可以被病原體以外的觸發因素激活

凱瑟琳·杜拉克 (Catherine Dulac) 和傑西卡·奧斯特豪特 (Jessica Osterhout) 在生物實驗室檢查數字顯示器。神經科學家凱瑟琳·杜拉克（右）和傑西卡·奧斯特豪特展示下丘腦神經元的圖像，這些神經元控制發燒和食慾不振等疾病症狀。大腦本身也開始洩露它的秘密。馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的神經科學家 Catherine Dulac 和她的團隊在稱為下丘腦的區域中確定了神經元，該區域控制包括發燒、尋求溫暖和感染後食慾不振等症狀。「大多數人可能會認為，當你感到不適時，是因為細菌或病毒擾亂了你的身體，」她說。但她的團隊證明，即使在沒有病原體的情況下，激活這些神經元也能產生疾病症狀。Dulac 補充說，一個懸而未決的問題是這些下丘腦神經元是否可以被病原體以外的觸發因素激活，例如慢性炎症。

精神狀態如何影響免疫反應

下丘腦正上方是一個叫做腦島的區域，它參與處理情緒和身體感覺。在 2021 年的一項研究中，Rolls 的一名博士生 Tamar Koren 發現，島葉中的神經元儲存了過去腸道炎症的記憶——刺激這些腦細胞會重新激活免疫反應。羅爾斯、科倫和他們的同事懷疑，這種反應可能會為身體對抗潛在威脅做好準備。但這些反應也可能適得其反，並在沒有原始觸發因素的情況下啟動。這可能是某些情況的情況，例如腸易激綜合症，消極的心理狀態可能會加劇這種情況。

精神高於物質，許多科學家希望確定這種精神狀態如何影響免疫反應。Rolls 和以色列拿撒勒醫院 EMMS 的兒科醫生兼主任 Fahed Hakim 在看到 1989 年的一項研究8後受到啟發，開始調查這個問題，該研究報告稱，在患有乳腺癌的女性中，那些在除常規癌症治療外的患者比僅接受後者的患者存活時間更長。其他幾項研究記錄了癌症患者的生存與精神狀態之間的類似聯繫。

為了測試這種聯繫，Rolls、Hakim 和他們的團隊放大了 VTA——他們在心臟病發作研究和之前一項研究細菌感染的實驗中瞄準的同一區域。這一次，他們專注於患有肺部和皮膚腫瘤的小鼠。激活 VTA 中的神經元可顯著縮小癌症9。事實證明，VTA 激活抑制了骨髓中通常會抑制免疫活動的細胞，從而釋放免疫系統來對抗癌症。

消極的精神狀態也會影響身體的免疫反應

來自 Sagol 腦研究所特拉維夫醫學中心的 Talma Hendler & fMRI 神經反饋測試對象。神經科學家塔爾瑪·亨德勒 (Talma Hendler) 正在為一名參與者準備進行腦部掃描。該結果將為一項關於學習控制大腦活動是否可以提高對疫苗的免疫反應的研究提供信息。Hakim 說，臨床醫生很早就知道積極思考對疾病進展的影響。但他說，這些證據主要是軼事或相關性，因此能夠確定發生這種影響的途徑——並在動物身上進行實驗操作——使它變得更加真實，他說。

消極的精神狀態也會影響身體的免疫反應。在去年發表的一項研究中，Swirski 和他的團隊確定了特定的大腦迴路，這些迴路可以在急性應激期間調動小鼠體內的免疫細胞10。研究人員發現了兩種途徑，一種起源於運動皮層，將免疫細胞引導至受傷或感染部位，另一種起源於下丘腦——壓力時的關鍵反應——減少了血液中循環的免疫細胞數量. 該小組目前正在研究壓力介導的迴路在慢性炎症性疾病中的作用。

下丘腦中的神經元操縱細胞改變腫瘤的生長

紐約冷泉港實驗室的神經科學家 Jeremy Borniger 和他的同事還發現，激活小鼠下丘腦中的神經元可以產生免疫反應- 現在正在研究如何操縱這些細胞來改變腫瘤的生長。

一些團體希望在人類身上複製他們的發現。例如，Swirski 的團隊計劃使用虛擬現實等工具來控制人們的壓力水平，並觀察這如何改變免疫反應。

Koren 和 Rolls 正在與以色列特拉維夫大學的神經科學家和精神病學家 Talma Hendler 合作，看看在人們接種疫苗之前增強大腦中的獎勵系統是否可以提高他們的免疫反應。他們不是直接刺激大腦，而是使用一種稱為神經反饋的方法，在這種方法中，個人學會觀察和控制自己的大腦活動；這是使用功能磁共振成像等方法測量的。

磁脈衝改變大腦經顱磁刺激，來調節癌症

多年來，Rolls 會和她的好朋友 Tehila Ben-Moshe 聊起她的研究。Ben-Moshe 是 Biond Biologics 的首席執行官，這是一家總部位於以色列的生物製藥公司，專注於使用免疫細胞來治療癌症。在去年的一次此類討論中，Ben-Moshe 意識到 Rolls 的大腦刺激實驗正在作用於她的公司試圖針對的一些相同免疫細胞，並立即看到了治療潛力。「當我看到 Asya 的數據時，我簡直不敢相信我所看到的，」Ben-Moshe 說。「然後問題就變成了——我怎樣才能將她對老鼠所做的工作轉化為患者呢？」 兩人正致力於創辦一家公司。

Ben-Moshe 和 Rolls 希望利用現有的大腦刺激技術，例如使用磁脈衝改變大腦活動的經顱磁刺激，或使用聲波的聚焦超音波來調節癌症、自身免疫性疾病患者的免疫系統或其他條件。作為第一步，他們的團隊一直在接觸開發此類技術的公司。在開始臨床試驗之前，Ben-Moshe 和 Rolls 想要檢查已經使用這些技術進行的試驗的血液樣本，以查看治療前後是否有免疫系統改變的跡象。

植入頸部的迷走神經，治療自身免疫性疾病

針對迷走神經的潛在療法更接近臨床。Tracey 與人共同創立的一家公司——位於加利福尼亞州巴倫西亞的 SetPoint Medical——正在測試藥丸大小的迷走神經刺激器，植入頸部的迷走神經，治療自身免疫性疾病，包括克羅恩病、多發性硬化症和類風濕性關節炎。類風濕性關節炎試驗走得最遠——該團隊在歐洲的一項小型試驗中表明，其設備可以降低疾病的嚴重程度12。該技術目前正在美國各個中心的 250 名患者中進行隨機、假對照試驗（其中對照組將接受植入物但不進行主動刺激）。

羅爾斯希望這項工作最終能幫助醫生理解他們在實踐中看到的身心聯繫，並據此採取行動。需求很明確：當 Rolls 打電話與她實驗室所在醫院的心理學家交談時，會議室裡擠滿了人。來自皮膚科和腫瘤科等部門的人們都渴望分享他們的故事。一位與會者說，許多臨床醫生將看似有心身問題的人轉給心理學家，他們說身體上沒有任何問題。這對於尋求治療的人來說可能是痛苦的。即使能夠簡單地告訴人們存在導致他們症狀的大腦免疫聯繫，也會產生巨大的差異。

羅爾斯說，現在是研究人員和臨床醫生認真對待心理學和生理學之間聯繫的時候了。「你可以稱之為心身的東西，但歸根結底，它是身體的。我們可以忽視那裡的東西多久？」