【于思專欄】你打了第幾劑疫苗了？

春節都快過了，台灣的新冠確診人數還是居高不下。1月24日新增14,859例確定病例，分別為14,673例本土個案及186例境外移入。「你打了第幾劑疫苗了？」這句話就像「你吃過飯了沒？」一樣，成為台灣人的問候語。

文 / 于思 綜合報導

台灣有不少人都確診過了，達到一定的群體免疫，或是有些人覺得打了還是會感染，不想再打疫苗，不過新冠病毒目前還是比流感嚴重，醫界主流聲音仍然傾向，呼籲民眾接種BA.4、BA.5的次世代雙價疫苗，因為現在流行的變異株都是Omicron家族系列的，香港專家就觀察到，香港最近的死亡個案中，接種三劑新冠疫苗的人有增多，可能因為不少人接種第三針到現在已經超過半年，效力漸漸減退。

莫德納次世代雙價疫苗只提供追加劑接種，指揮中心目前已開放6歲以上民眾追加接種莫德納雙價疫苗(原病毒株 /Omicron BA.4/5)，與最後一劑基礎劑/基礎加強劑或前一劑追加劑應間隔至少12週(84天)。

《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)最新論文，由Paul A. Offit, M.D. Paul A. Offit執筆的<雙價 Covid-19 疫苗——一個警世故事> (Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale) 話說從頭，告訴我們從使用二價疫苗的經驗中可以吸取哪些教訓？

2019 年 11 月，一種蝙蝠冠狀病毒在中國武漢首次出現在人類身上。兩個月後，SARS-CoV-2 的原始毒株（稱為 Wuhan-1 或祖先毒株）被分離並測序。現在可以製造疫苗了。所有的疫苗，包括輝瑞-BioNTech和Moderna生產的mRNA疫苗，強生-楊森和阿斯利康生產的病毒載體疫苗，以及Novavax生產的純化蛋白疫苗，都是為了預防祖先毒株引起的疾病。

隨著病毒的進化，祖先毒株很快被一系列變種所取代。在2020年和2021年的美國，此類變種包括D614G、alpha和delta，每一種都比之前的變種更具傳染性。在 2021 年 3 月至 2021 年 12 月期間對 8100 名免疫力正常的成年人進行的一項美國研究中，兩劑 mRNA 疫苗——由美國食品和藥物管理局 (FDA) 授權，並於 2020 年 12 月由美國疾病控制與預防中心 (CDC) 推薦——繼續防止因這三種病毒變種而住院。對於針對 SARS-CoV-2（一種潛伏期較短的粘膜感染）的疫苗，防止嚴重疾病是唯一合理且可實現的目標。

2021 年 11 月，在南部非洲發現了一種名為 omicron（亞變體 BA.1）的新變種。omicron 變體在刺突蛋白中包含數量驚人的突變（超過 30 個），包括受體結合域中的至少 15 個突變，受體結合域是中和抗體的主要靶標。研究人員發現，從接種過 SARS-CoV-2 疫苗或之前感染過 SARS-CoV-2 的人身上獲得的血清樣本對 BA.1 的中和活性遠低於對祖先菌株和其他菌株的中和活性。此外，許多市售的單克隆抗體製劑對這種變體無效。雖然令人欣慰的是，來自南部非洲的早期數據表明，以前的感染或疫苗接種可以預防 omicron 引起的嚴重疾病，公共衛生官員擔心 BA.1 菌株對現有 Covid-19 疫苗和療法的有效性構成嚴重威脅。

鑑於使用 mRNA 技術對變異毒株快速做出反應的能力，雙價疫苗應運而生以應對這一新威脅。2022 年 1 月和 2022 年 2 月，輝瑞-BioNTech 生產了一種二價疫苗，其中含有 15 微克針對 SARS-CoV-2 祖先菌株的 mRNA 和 15 微克針對 BA.1 的 mRNA。Moderna 使用了 25 微克 mRNA，分別針對相同的兩種菌株。合併後的數量反映了每家公司成人單價加強劑中 mRNA 的數量（輝瑞 – BioNTech 為 30 μg，Moderna 為 50 μg）。

2022 年 6 月 28 日，來自 Pfizer–BioNTech 和 Moderna 的研究人員向 FDA 的疫苗和相關生物製品諮詢委員會提交了有關其二價疫苗的數據。結果令人失望。二價加強劑導致針對 BA.1 的中和抗體水平僅為單價加強劑的 1.5 至 1.75 倍。這些公司疫苗的先前經驗表明，這種差異不太可能具有臨床意義。安全數據令人放心。在 FDA 介紹時，BA.1 不再在美國流通，取而代之的是更具免疫逃避性和傳染性的 omicron 亞變體。但是冬天快到了。FDA 諮詢委員會意識到應對這些免疫逃避菌株的緊迫性，

一系列快速的政策決定接踵而至。2022 年 6 月 29 日，即諮詢委員會會議後的第二天，拜登政府同意購買 1.05 億劑輝瑞-BioNTech 的含有 BA.4 和 BA.5 mRNA 的二價疫苗。一個月後，即 2022 年 7 月 29 日，政府同意購買 6600 萬劑 Moderna 的雙價疫苗，打算在秋季和冬季提供這兩種疫苗。2022 年 9 月 1 日，FDA 撤銷了對單價疫苗加強劑的緊急使用授權，CDC 建議 12 歲或以上的所有人使用雙價疫苗加強劑。2022 年 10 月 12 日，CDC 將此建議擴大到包括所有 5 歲或以上的人。那時，沒有來自人類的數據，包括免疫原性數據，

2022 年 10 月 24 日，David Ho 及其同事發布了一項檢查接受單價或二價加強劑量後針對 BA.4 和 BA.5 的中和抗體水平的研究結果。他們發現兩組之間「對任何 SARS-CoV-2 變體的中和沒有顯著差異」，包括 BA.4 和 BA.5。一天後，Dan Barouch 及其同事發布了一項類似研究的結果，發現「BA.5 [中和抗體] 滴度在單價和二價 mRNA 增強劑後具有可比性。」 Barouch 及其同事還注意到，單價加強劑組和二價加強劑組參與者之間的 CD4+ 或 CD8+ T 細胞反應沒有明顯差異。兩個研究小組都沒有發現二價助推器能引發更好的免疫反應。結論現在發表在期刊上。

為什麼使用二價疫苗顯著增加 BA.4 和 BA.5 中和抗體的策略失敗了？最可能的解釋是印記。接種過二價疫苗的人的免疫系統都已準備好對 SARS-CoV-2 的祖先毒株做出反應，這些人之前都接種過疫苗。因此，它們可能對 BA.4 和 BA.5 以及祖先菌株共有的表位有反應，而不是對 BA.4 和 BA.5 上的新表位有反應。這種效果可能會通過單獨使用 BA.4 和 BA.5 mRNA 或使用更大量的 BA.4 和 BA.5 mRNA 對人進行免疫來緩和。支持這些策略的證據可以在 Pfizer–BioNTech 關於其含 BA.1 的二價疫苗的數據中找到，該數據表明 BA.

2022 年 11 月 22 日，CDC 公佈了 BA.4 和 BA.5 mRNA 疫苗在接受加強劑量後 2 個月內預防症狀性感染的有效性數據。對於在 2 至 3 個月前接種過單價疫苗的人，與二價加強劑量相關的額外保護範圍為 28% 至 31%。對於那些在 8 個多月前接種過單價疫苗的人，額外保護範圍為 43% 至 56%。鑑於之前的研究結果，這種針對可能普遍較輕的疾病的保護作用的適度增加很可能是短暫的。截至 2022 年 11 月 15 日，在推薦使用雙價疫苗的人群中，只有約 10% 的人接種了疫苗。到 2022 年 12 月，BA.4 毒株不再傳播，BA.5 佔傳播的 SARS-CoV-2 毒株的不到 25%，部分被更逃避免疫的毒株取代，例如 BQ.1， BQ.1.1、BF.7、XBB 和 XBB.1。

我們使用二價疫苗的經驗中可以吸取哪些教訓？

幸運的是，SARS-CoV-2 變體尚未進化到可以抵抗疫苗接種或先前感染提供的針對嚴重疾病的保護。如果發生這種情況，我們將需要創建一種特定於變體的疫苗。儘管使用二價疫苗進行加強可能與使用單價疫苗進行加強具有相似的效果，加強劑量可能最好留給最有可能需要預防嚴重疾病的人— 特別是老年人、患有多種並存疾病的人，這些人患重病的風險很高，以及免疫力低下的人。與此同時，我認為我們應該停止嘗試通過使用含有可能在幾個月後消失的菌株的 mRNA 的疫苗來加強健康年輕人的所有症狀感染。