【洪存正專欄】人類基因組編輯的新進展

海蒂萊德福德(Heidi Ledford)發表的<超越 CRISPR 嬰兒：醜聞後人類基因組編輯的進展>(Beyond CRISPR babies: How human genome editing is moving on after scandal) 指出，「研究人員將在一次重要的國際峰會上討論基因組編輯技術的進步——以及部署這些技術的倫理問題。」(Researchers will discuss advances in genome-editing technologies — and the ethics of deploying them — at a major international summit.)

文 / 洪存正 綜合報導

當研究人員下周齊聚倫敦參加第三屆人類基因組編輯國際峰會時，他們將討論利用 CRISPR-Cas9 等技術治療遺傳疾病的最新進展，並將期待首個基因組編輯技術可能獲得批准今年晚些時候進行治療。

CRISPR 指的是1987年日本科學家在大腸桿菌的基因組發現有特別的規律序列，某一小段DNA會一直重複，重複片段之間又有相等長的間隔，此序列稱為 CRISPR 。它是存在於細菌中的一種基因，該類基因組中含有曾經攻擊過該細菌的病毒的基因片段。細菌透過這些基因片段來偵測並抵抗相同病毒的攻擊，並摧毀其DNA。

無法擺脫 2018 年上一次峰會投下的陰影

儘管前景誘人，但仍無法擺脫 2018 年上一次峰會投下的陰影。那次會議召開的前一天，生物物理學家賀建奎宣布他已經編輯了三個發育成活嬰兒的胚胎的基因組。這一噱頭最終讓他因違反中國醫學實驗法而入獄三年。

賀建奎（1984年－）是一名中國生物物理學研究人員，湖南新化人，曾任南方科技大學副教授。賀建奎因基因編輯嬰兒事件而受學術界指責有違社會倫理。2018年，賀建奎登上英國科學雜誌《自然》，其被稱為「基因編輯流氓」（CRISPR rogue）。賀建奎也曾入選2019年的《時代》百大人物，撰寫其個人簡介的是2020年諾貝爾化學獎得主珍妮弗·道德納，稱「他（賀建奎）魯莽的實驗不僅破壞了科學、醫學和道德規範，而且在醫學上也沒有必要」。2019年12月，深圳市法院就該基因編輯嬰兒事件按照非法行醫等罪，判處賀建奎有期徒刑三年及處罰金人民幣300萬元；2022年4月刑滿釋放。獲釋之後，賀建奎在北京建立個人實驗室，稱為罕見遺傳病「研究負擔得起的基因療法」

有影響力的小組表示，「CRISPR 嬰兒」仍然風險太大

將近五年後，研究人員告訴《自然》雜誌，他們不希望在今年的峰會上出現類似的啟示——哪怕只是因為賀建奎的經歷會阻止流氓研究人員公開進行有爭議的基因組編輯實驗。但這並不意味著這樣的實驗不會發生：「如果自 2018 年以來的幾年裡還有其他兒童使用 CRISPR-Cas9 創造出來，我也不會感到驚訝，」該研究所的醫學人類學家 Eben Kirksey 說。英國牛津大學。

從那以後，使用基因組編輯來改變人類胚胎以達到生殖目的的技術方面並沒有發生根本性的變化，倫敦弗朗西斯克里克研究所的生殖生物學家 Robin Lovell-Badge 說，他是此次峰會的主席。「這仍然是一種不安全的技術，」他說，這與廣泛的科學共識相呼應，即基因組編輯技術尚未準備好用於人類胚胎。

在 He 的揭露之後的幾年裡，研究人員發現了對在胚胎中使用 CRISPR-Cas9 的進一步擔憂，包括它可以改組染色體的大片段。這增加了該技術的其他潛在問題，包括可能引起不需要的基因變化，以及產生帶有編輯和未編輯細胞鑲嵌的胎兒。

我們需要重新考慮我們的治理方式

柯克西說，從監管的角度來看，包括美國在內的許多國家仍然沒有確保編輯胚胎不會被植入的機制。2 月，中國發布了新的生物和醫學研究倫理行為指南。英國坎特伯雷肯特大學的社會學家 Joy Zhang 說，這些解決了讓研究參與者了解潛在風險的需要，並詳細描述了倫理審查委員會應該如何運作。但他們仍然依賴以醫院、研究機構和大學為基礎的傳統醫學研究模式，她說。「他們忽視了這樣一個事實，即實際上越來越多的私人企業甚至個人可以發起一項可能極具破壞性和前沿性的研究項目，」她說。「我們需要重新考慮我們的治理方式。」

CRISPR 嬰兒：世界什麼時候準備好？

張說，這包括認識到限制政府研究資金的使用方式可能會減少對研究人員行為的影響。自從出獄後，他一直在爭取私人投資者支持一項針對杜氏肌營養不良症進行基因治療的新項目。「賀建奎提出的更大的問題與其說是創造設計嬰兒本身，不如說是傳統科學機構之外的科學實踐越來越多，」張說。「我們如何追踪他們？」

此外，墨西哥城墨西哥國立自治大學的人權律師 María de Jesús Medina Arellano 說，國家法規沒有考慮到可遺傳基因組編輯的可能國際範圍。「並不是沒有法律。有很多法律，」她說。「我們需要改變執法方式。這應該被視為國際管轄權。」

負擔能力問題：基因療法的價格正在飆升

開發在非生殖細胞或體細胞中編輯基因組的技術的研究人員也在努力應對即將到來的困境：如何確保這些療法可廣泛獲得。2018年，體細胞基因組編輯療法的試驗非常少；現在有超過 100 個，Lovell-Badge 說。「每週，似乎都有一個新的。」

但現有基因療法的價格正在飆升，這讓研究人員擔心基因組編輯療法對於世界上的大部分地區來說同樣負擔不起。11 月，美國食品和藥物管理局批准了一種治療血友病的基因療法，每次治療的價格為 350 萬美元。Lovell-Badge 說：「希望很大，但希望必須與事情的發展方式保持平衡。」

賀建奎在北京舉行的新聞發布會上講話

賀建奎說，他現在正在研究針對杜氏肌營養不良症的基因療法。

會議的幾場會議將研究確保低收入和中等收入國家獲得准入的方法——這是今年特別關注的一個主題，因為美國、英國和歐盟的監管機構正在權衡波士頓 Vertex Pharmaceuticals 的申請，馬薩諸塞州和瑞士楚格的 CRISPR Therapeutics 批准一項針對鐮狀細胞病的 CRISPR-Cas9 療法，鐮狀細胞病是一種主要影響非洲、印度或中東血統的遺傳病。該療法可能成為第一個獲得批准的基因組編輯療法，但研究人員正在焦急地觀察它的成本。

在過去的一年半里，費城賓夕法尼亞大學的心臟病學家 Kiran Musunuru 和他的同事一直在開發一種基因組編輯療法來治療遺傳性疾病苯丙酮尿症。該團隊正在利用原始 CRISPR-Cas9 系統的變體，與 CRISPR-Cas9 不同，該系統不涉及在 DNA 中產生雙鏈斷裂。希望這些稱為鹼基編輯和初始編輯的技術能夠產生更安全的基因組編輯療法。但 Musunuru 表示，在開發初期解決負擔能力問題很重要。「我看到了不平等的巨大潛力，」他說。

疫苗公平的激進計劃

基因組編輯技術還必須針對特定的 DNA 序列進行調整。來自非歐洲人後裔的個人關於此類序列的信息相對缺乏，這可能會使世界某些地區無法獲得對他們有效的基因組編輯療法。

可以促進低收入和中等收入國家獲得疫苗的一項發展是努力擴大全球南方的疫苗生產能力。一些針對 COVID-19 的 mRNA 疫苗依靠脂質納米顆粒來保護 mRNA 鏈並幫助它穿透細胞膜。Musunuru 說，同樣使用 RNA 片段的基因組編輯療法可能會涉及類似的傳遞系統，因此可以使用相同的基礎技術。「如果不是因為大流行，我們就不會成為現在的樣子，」他說。「如果五年前你問我我們是否能做我們現在能做的事情，我會說，‘那太棒了，但不行。’」