【于思專欄】下一代實證醫學，挑戰老醫師！(2)

老醫師面對新興的醫學相關科學，要重新學習，顯得十分吃力；不重新學習，幾乎已經成為醫學的「門外漢」了，對如何照顧治療病人，絕對是巨大的挑戰。作者分享了他對臨床試驗和實證醫學未來的啟發式願景。這是一篇非常重要的大文章，《銳傳媒》將分次向大家介紹。

文 / 于思 綜合報導

臨床實踐需要高質量的實證研究。包括四種不同類別的研究——傘式研究、籃子研究、平台研究和主觀察試驗 (MOT)。

傘式試驗：傘式試驗是一種研究設計，用於評估針對同一疾病實體的多種靶向療法，並根據分子改變進行分層。示例包括 I-SPY（通過影像學和分子分析預測您的治療反應的系列研究調查）乳腺癌試驗和 Lung-MAP（肺癌主方案）。

籃子試驗：籃子試驗是與組織無關或獨立於組織學的研究，其中針對多種疾病類型評估靶向治療，這些疾病類型都具有相同的潛在分子畸變。例如，VE-Basket 研究（其中 VE 表示 vemurafenib）、罕見腫瘤學不可知論研究 (ROAR) 研究18、ARROW 試驗 19 和 LIBRETTO-001 試驗已在特定生物標誌物驅動的人群中獲得多項藥物批准以依賴於組織學和獨立於組織學的方式。

平台研究：這些是多臂、多階段的研究設計，在相同的主協議的背景下將幾個乾預組與一個共同的對照組進行比較。此外，它們可以是永久性/不朽的研究設計（沒有明確的結束日期），並且由於共享控制臂而比傳統試驗更有效，這確保了更大比例的病人被納入介入/實驗組而不是控制臂。COVID-19 治療隨機評估 (RECOVERY) 平台研究是一個突出的例子；這項改變實踐的試驗將地塞米松確定為 COVID-19 的有效治療方法（參考文獻22) 並且還表明羥氯喹無效。平台研究設計靈活，不一定需要共享控制臂；其主要思想是可以將乾預組添加到正在進行的試驗中，例如英國基於血漿的晚期乳腺癌分子分析以告知治療選擇 (plasmaMATCH) 平台試驗。儘管上述試驗是在腫瘤學和傳染病藥物開發的背景下設計的，但平台試驗的範圍可用於其他不同領域，例如臨床心理學和神經學。此類試驗也可用於數字心理健康干預，並可在資源有限的環境中輕鬆實施。

主觀察試驗 (MOT)：MOT 是一項前瞻性觀察性研究設計，廣泛接受獨立於生物標誌物特徵的病人，並收集每個參與者的綜合數據。MOT 結合了主要介入試驗和前瞻性觀察試驗設計，並試圖將基於生物標誌物的主要介入方案的力量與真實世界數據 (RWD) 14、25 的廣度相結合。這種方法可能非常適合收集許多專業的預期 RWD；與檢測和治療 (ROOT) MOT 相關的腫瘤結果登記就是一個例子。

開發生物標誌物和定義終點

生物標誌物的開發促進了臨床試驗設計的進步，基因組學和免疫學的空前進步導致在過去十年中基於生物標誌物的靶向療法和免疫療法獲得多項批准。事實上，人類遺傳學證據為 2021 年超過三分之二的藥物批准提供了支持。腫瘤學和遺傳學領域從這些進步中受益匪淺，但心臟病學、腎臟病學和肺病學等領域在基於生物標誌物的藥物批准方面仍然落後。

為了加快每種主要疾病的藥物開發和臨床試驗，我們需要定義生物標誌物（無論是臨床的、病理的還是生理的）及其在每種疾病過程中的使用背景，並為研究描繪明確的終點。生物標誌物可以是診斷性的、預後性的或預測性的，並且可以為早期藥物開發、劑量選擇和試驗設計提供信息。此外，生物標誌物可以幫助加快基礎科學和藥物發現的步伐——所有這些都以改善病人健康為最終目標。然而，生物標誌物的證據水平在很大程度上取決於使用環境。

除了生物標誌物之外，每個領域都需要確定研究的最優先領域，並確定最相關的終點來回答優先研究問題。終點是衡量健康和/或疾病的指標，根據試驗的階段有不同的用途。除了臨床和監管終點之外，病人報告的結果和數字終點也在迅速出現。

數位端點是傳感器生成的數據令人興奮

數位端點是傳感器生成的數據，在病人日常生活的臨床環境之外收集——例如使用智能手機麥克風監測阿爾茨海默病病人的認知能力下降或智能手錶監測器評估鐮狀細胞性貧血病人的藥物效果。這是醫學上一個相當令人興奮的領域，因為它可以允許對病人體驗進行更真實的現實世界追蹤。此外，隨著許多專業的分散試驗行為的增加，遠程監控有望增加。例如，最近的一項研究開發了一種人工智能模型，以使用無創、在家評估的夜間呼吸信號為基礎，檢測和跟踪帕金森氏病（沒有生物標誌物）的進展，提供證據表明人工智能可能有助於風險評估病情臨床診斷前的評估。此外，智能設備數字房顫篩查已在大規模研究中得到廣泛評估，包括蘋果、華為和 Fitbit心臟研究。總之，這些無地點觀察性研究招募了超過 100 萬參與者，這是一項了不起的壯舉，並且一項隨機研究表明數字心房顫動檢測優於常規護理。

跨學科協作和監管輸入進行標準化和協調

臨床狀態的數位表徵和評估需要通過跨學科協作和監管輸入進行標準化和協調。還需要就主要慢性病的中間終點和替代終點的識別和特徵達成共識。除了一層功能數據之外，這需要針對特定專業整合多層次數據，例如基因組、蛋白質組和基於基因型-表型的臨床數據和疾病特異性測量。美國國立衛生研究院 (NIH) 和食品藥品監督管理局 (FDA) 開發了 BEST（生物標誌物、端點和其他工具）資源來澄清生物標誌物和終點的模糊性。這是一份「動態文件」，會隨著標準和證據的變化而不斷更新闡明了重要的定義並描述了術語之間的一些層次關係、聯繫和依賴關係。

臨床試驗實施的組成部分是方案實施；病人選擇、招募、監測和保留；確保遵守安全報告；以及持續審查和數據分析。製藥行業和醫療保健行業為臨床試驗的開展投入了大量資源，但迫切需要進行變革以使流程更加無縫。此外，臨床試驗進行的速度太慢，跟不上各個領域的研究進展；因此，需要逐步對每個組件進行高科技改造。(2.待續)