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2024 年 5 月 20 日
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【阮嗣宗專欄】正夯減肥藥也可治療全身發炎?

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近年來,Ozempic、Mounjaro 和類似藥物佔據了頭條新聞,因為研究表明它們對於治療第 2 型糖尿病和肥胖症非常有效。但一項新的研究表明,這類被稱為GLP-1 激動劑的藥物也可以減少全身性發炎。這項發現表明它們可能有助於治療多種疾病,例如阿茲海默症或帕金森氏症,或至少激發對治療神經退化性疾病或自體免疫疾病的新方法的研究。塔拉·海勒Tara Haelle發表在最新一期《國家地理雜誌》(National Geographic) 的<Ozempic 和 Mounjaro 還有另一個好處:治療炎症>( Ozempic and Mounjaro have another benefit: treating inflammation)指出,一項針對小鼠的新研究表明,流行的減肥藥可以減輕發炎。這對於其他疾病和神經退化性疾病的治療又意味著什麼?(A new study in mice shows that popular weight loss drugs can lower inflammation. What might this mean for the treatment of other diseases and neurodegenerative conditions?)

讓大腦發送信號來減少全身發炎

Ozempic 透過注射輸送,模仿體內產生的天然激素,具有多種作用,包括刺激胰島素的釋放、減緩消化過程、降低食慾,甚至削弱大腦對食物的興趣。

這項新研究於 去年12 月發表在《細胞代謝》雜誌上,顯示藥物發揮作用的一個主要方法是讓大腦發送信號來減少全身發炎。

西雅圖華盛頓大學的內分泌學家邁克·施瓦茨(Mike Schwartz)沒有參與這項研究,他說,這具有“廣泛的影響”,部分原因是這些藥物的使用非常廣泛。

施瓦茨說,我們考慮使用這些藥物來治療肥胖和第 2 型糖尿病,但也許我們還有其他方法可以使用它們。

發炎是指免疫系統對體內感知到的威脅的反應。當免疫系統準備好對抗細菌或病毒等病原體時,就會出現良好的炎症,但 2 型糖尿病和肥胖等代謝性疾病則涉及可能損傷組織的不健康炎症。

「我們需要良好的發炎來對抗感染,」加拿大盧南菲爾德-塔南鮑姆研究所和多倫多大學的內分泌學家、資深作者丹尼爾·德魯克(Daniel Drucker)說。 「但我們不希望發炎隨著時間的推移而持續存在,特別是如果我們有這些代謝狀況,因為它會導致心臟病,會導致糖尿病,會導致肥胖併發症。”

人們早就知道,當人們服用 GLP-1 激動劑時,發炎會減輕,但沒有人知道原因或如何減輕。

超越減肥和糖尿病

GLP-1 代表胰高血糖素樣勝肽,這是一種體內產生的天然激素,具有多種作用,包括刺激胰島素的釋放、減緩消化過程、降低食慾,甚至削弱大腦對食物的興趣。

模仿這種荷爾蒙的 GLP-1 激動劑藥物(例如 Ozempic 和 Mounjaro)最初是為了治療 2 型糖尿病而開發的,但隨後的臨床試驗揭示了它們治療肥胖的潛力。 Ozempic的活性成分是索馬魯肽,後來被批准為Wegovy,用於治療肥胖症; Mounjaro 的活性成分是替澤帕肽,最近被批准用於治療肥胖症的 Zepbound。本研究中使用的另一種 GLP-1 激動劑艾塞那肽是一種糖尿病藥物,品牌名稱為 Bydureon 和 Byetta。臨床試驗繼續探索這些藥物可能改善其他疾病的方法。

例如,2023 年底的一項重大試驗顯示,索馬魯肽可降低心臟病發作、中風和心血管死亡的風險。其他試驗表明,索馬魯肽可以改善脂肪肝疾病和慢性腎臟疾病。然而更多的臨床試驗正在進行中,以研究 GLP-1 激動劑對憂鬱症、酒精使用障礙、尼古丁成癮以及阿茲海默症和帕金森氏症的影響。

但即使研究人員試圖了解這些藥物可能影響不同人類疾病的多種方式,他們也試圖了解這些藥物是如何發揮作用的。

身體發炎是好事還是壞事?

德魯克想要弄清楚 GLP-1 激動劑如何減少體內的全身炎症,正如十年的研究所表明的那樣。

GLP-1 激動劑透過觸發 GLP-1 受體(某些細胞表面的蛋白質)發揮作用。當這些受體接收來自 GLP-1 激素的訊號時,它會促使細胞完成所有 GLP-1 功能。大多數具有大量 GLP-1 受體的細胞位於胰臟(胰島素產生細胞的位置)和大腦中,大腦抑制食慾並控制身體的食物獎勵系統。但全身有些細胞的 GLP-1 受體也較少,對荷爾蒙有反應。

Drucker 表示,儘管最近的試驗表明 GLP-1 激動劑可以減少心血管疾病,但心臟並沒有太多 GLP-1 受體。同樣,儘管研究表明GLP-1 激動劑可以改善肝臟和腎臟疾病,但這些器官也沒有大量GLP-1 受體,這引發了關於GLP-1 激動劑藥物如何對這些器官產生如此顯著影響的問題。

白血球(免疫系統的發炎細胞)確實具有 GLP-1 受體,但「很明顯,GLP-1 激動劑抑制發炎的作用可能比直接作用於白血球更有效,」Eva Feldman說,密西根大學的神經學家。白血球中沒有足夠的 GLP-1 受體來解釋這些藥物減輕發炎的程度。

隨著德魯克的團隊進行了各種實驗,他們最終推斷出GLP-1“必須至少部分間接地發揮作用”,可能是透過神經系統,“因為我們擁有的一個可以與我們身體的每個部分對話的系統是什麼?”德魯克說。 「這是我們的大腦和神經系統。它可以向任何地方發送信號。”

大腦可以減少各處的發炎嗎?

為了驗證這個假設,研究人員首先在小鼠中誘導發炎。在一項實驗中,他們用合成化學物質引發發炎;在另一個實驗中,他們使用了細菌的混合物。然後他們給這些小鼠服用艾塞那肽、索馬魯肽(Ozempic)或替澤帕肽(Mounjaro),並測量每種藥物隨後對發炎的減少程度。

在下一個實驗中,科學家培育了幾種不同品系的小鼠,這些小鼠經過基因改造,在身體的各個部位(白血球、各個器官和大腦)缺乏 GLP-1 受體。

研究人員再次在這些小鼠中誘導炎症,給予它們艾塞那肽、索馬魯肽或替澤帕肽,並觀察這些藥物是否抑制發炎。

德魯克說:「當我們阻斷大腦中的 GLP-1 受體時,我們就不再抑制身體其他部位的發炎」。在接受藥物治療後,大腦中缺失 GLP-1 受體的小鼠比其他小鼠出現了更多的發炎。

這表明,大腦中缺乏 GLP-1 受體,導致 GLP-1 藥物無法像在其他小鼠中那樣有效地減輕炎症,而其他小鼠只是在其他細胞或器官中缺乏受體。

這項發現令人驚訝,因為「普遍認為這並不是發炎的真正作用原理,」施瓦茨說。關於發炎的傳統觀點認為,受損組織會發出訊號告訴免疫系統該做什麼,而這種情況仍然有可能發生。但這些發現表明「大腦實際上正在發揮作用,並且可以作為治療的目標,」施瓦茨說。

下一步是弄清楚大腦如何降低炎症

GLP-1 激動劑藥物已經有其他已知的方法可以減輕發炎。一種是減少葡萄糖和脂肪組織,因為高葡萄糖水平和脂肪細胞都會引起發炎。另一個觀點是,不同器官中確實存在的稀疏 GLP-1 受體可能確實發揮了作用。但這兩種機制都不足以解釋發炎的下降。

「我認為這是拼圖的第三塊,」德魯克說。 “也許部分原因是大腦正在指示其他組織和器官抑制發炎。”德魯克對這些發現的意義仍然持謹慎態度。 “我不想假裝這就是全部答案,”他說,但這項研究“開啟了一種新的思維方式,讓我們思考 GLP-1 如何使我們長期受益。”

下一步是弄清楚大腦如何降低炎症,例如透過實驗引導特定神經來減少發炎。例如,神經外科醫生Kevin Tracey實驗室在 2000 年發表的研究表明,迷走神經可以消除發炎。但身體有很多不同的神經通路。

「我認為在接下來的幾年裡,你將看到大量額外的實驗深入挖掘,試圖更準確地識別這些路徑,」德魯克說。

治療阿茲海默症等神經退化性疾病的可能療法

一個希望是,更了解 GLP-1 激動劑如何減少大腦發炎可以揭示治療阿茲海默症等神經退化性疾病的可能療法。

眾所周知,大腦發炎可能會導致阿茲海默症,因此近年來發炎已成為該疾病的治療標靶。

「但是如何最好地改變發炎以及改變發炎是否會改變疾病的進程,人們還不太清楚,」費爾德曼說。德魯克的發現“可能對神經退化性疾病確實有好處,但還沒有定論。”

德魯克也對這些發現對於阿茲海默症等多年來無法有效治療的疾病的意義持謹慎態度。

同樣,雖然發炎在帕金森氏症中發揮重要作用,但現在判斷GLP-1 激動劑是否可以減緩疾病的進展還為時過早,特別是當小鼠研究對神經退化性疾病領域的成功預測遠不如發炎領域的預測時和新陳代謝。這些發現更廣泛的含義是,科學家可能想要考慮研究大腦是否不僅可以用於治療代謝性疾病,還可以用於治療發炎性疾病。 “我並不是說它會起作用,”施瓦茨說,“但它打開了相當大的大門。”

紐約范斯坦醫學研究所所長兼執行長特雷西說,就像任何好的科學發現一樣,這項研究回答了一些問題,同時提出了更多問題。 「我認為這將加速人們對這個重要問題的興趣,即我們還需要做什麼才能知道它如何治療炎症,並可能看到更多可能幫助很多人的臨床試驗的啟動。”

將小鼠的發現轉化為人類

德魯克研究的一個主要警告是它是在老鼠身上進行的。「人類可能了解的資訊與我們從動物模型中推斷出的資訊之間始終存在差距,」施瓦茨說。但這裡的數據足夠有力,他說,“如果有人想說,好吧,這在人類身上是不正確的,那麼他們就有責任證明為什麼它不正確。”

特雷西同意,一些小鼠研究比其他研究更好地轉化為人類,而這是最可轉化的研究之一。

「在過去 30 年裡,小鼠和人類在發炎和新陳代謝領域的實際可轉化程度給我留下了深刻的印象,」Tracey 說。但他和其他科學家仍然對這對於 GLP-1 激動劑藥物的使用意味著什麼持謹慎態度。 「我們仍在了解一類新型藥物的益處和風險,」特雷西說。 “這些東西需要很長時間才能真正理解它們的工作原理以及如何使用它們。”

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