【山巨源專欄】為未來更好的CAR-T 療法打開了大門

亞瑟·穆拉德 (Asher Mullard)發表在最新一期《自然》(Nature)的<渦輪增壓 CAR-T 細胞利用癌細胞的技巧融化小鼠體內的腫瘤>( Turbocharged CAR-T cells melt tumours in mice — using a trick from cancer cells) 揭示，首先在癌細胞中發現的帶有突變的免疫細胞獲得了效力，但本身不會癌變。(Immune cells armed with a mutation first identified in cancer cells gain potency but don’t turn cancerous themselves.)

為未來更好的CAR-T 療法打開了大門

癌細胞是終極的倖存者，它們充滿了突變，當健康細胞死亡時，它們卻能茁壯成長。一項針對小鼠的研究表明，這些相同的突變可以增強改變遊戲規則的細胞療法對抗癌症的能力。

這些療法包括嵌合抗原受體(CAR) T 細胞，它已用於治療多種類型的血癌。這項新研究表明，攜帶首次在癌性 T 細胞中發現的突變的工程 CAR T 細胞可以戰勝對目前 CAR-T 療法沒有反應的腫瘤。

「這是一項美麗的工作，為未來更好的CAR-T 療法打開了大門，」德克薩斯州休斯頓MD 安德森癌症中心的皮膚科醫生和癌症研究員Madeleine Duvic 說道，她沒有參與這項工作。

使 T 細胞能夠尋找並摧毀癌細胞

「天然 T 細胞功能還不夠好。我們需要探索 T 細胞功能的極端情況，」加州大學舊金山分校的免疫學家、這篇新論文的合著者 Kole Roybal 說。還有什麼比將健康 T 細胞轉變為更頑強的癌性 T 細胞的突變更好的起點呢？

在過去的幾十年裡，科學家利用 T 細胞等免疫細胞的抗癌能力開發出了客製化的細胞療法。其中最先進的療法是 CAR-T 細胞療法，依賴從癌症患者身上收集的 T 細胞。這些細胞經過編輯後可表達 CAR 蛋白，使 T 細胞能夠尋找並摧毀癌細胞。然後，T 細胞被重新輸注到原來的人體內。

忘記肺癌、乳癌或攝護腺癌：為什麼腫瘤命名需要改變

這些活體藥物席捲了研究界，美國食品和藥物管理局已經批准了幾種用於治療淋巴瘤和多發性骨髓瘤等血癌的 CAR-T 細胞療法。但科學家仍在努力弄清楚這些細胞是否可以用來殺死「實體」癌症，例如乳癌和肺癌。

Roybal 和他的同事借鑒癌症的策略，將癌性 T 細胞中發現的 71 個突變整合到 CAR T 細胞中。當他們研究這些擾動如何影響 T 細胞功能時，一個突變脫穎而出。攜帶一種被稱為 CARD11-PIK3R3 的異常蛋白的 CAR T 細胞可以很好地滲透到腫瘤中，並具有持久的抗癌活性。

「這是一種非常特殊的分子，它似乎能夠通過我們對其進行的所有測試，」該研究的合著者、伊利諾伊州埃文斯頓西北大學的皮膚科醫生 Jaehyuk Choi 說。

研究團隊以幾種 CARD11-PIK3R3 增強的 T 細胞療法治療攜帶血液癌和實體癌的小鼠，並觀察動物的腫瘤消失。Choi 說，研究人員通常使用大約 100 萬個細胞來治療這些小鼠，但即使是 20,000 個癌症突變增強的 T 細胞也足以消滅腫瘤。

可以透過病毒注射在體內製造抗癌 CAR-T 細胞

「細胞數量少得令人印象深刻，」馬薩諸塞州波士頓復興新創公司 Marble Therapeutics 的細胞療法研究員兼首席科學家 Nick Restifo 說。

過度充電的細胞有轉化為癌症的風險。但 Restifo 表示，動物數據不會引發任何安全擔憂，而且 CARD11-PIK3R3 突變似乎僅在癌細胞附近時才會增強經過編輯的 T 細胞，有助於減輕對流氓免疫細胞的擔憂。

Choi 和 Roybal 在華盛頓州西雅圖共同創立了 Moonlight Bio，旨在將這些細胞用於癌症患者。他們希望在兩到三年內在臨床試驗中編輯細胞。但更大的機會是有機會發現其他癌症突變，從而使 T 細胞療法發揮作用。

「很多人會想『哦，這是個好主意。我為什麼不這樣做？』，Restifo 說。